Cytomegalovirus, CMV, (CNS)

Hoppa till: navigering, sök

Till innehÄllsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinition Virala meningoencefaliter


Cytomegalovirus, CMV, vid CNS- och kongenitala infektioner

SmittÀmnet

Herpesgruppens virus tillhör familjen Herpesviridae och bestÄr av herpes simplex virus typ1 (HSV-1) och typ 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) och humant herpes virus typ 6 (HHV-6), typ 7 (HHV-7) och typ 8 (HHV-8). Herpesgruppens virus har stora genom (125-248 kbp) som bestÄr av dubbelstrÀngat DNA. Genomet innesluts i en ikosahedral kapsid omgiven av ett hölje.

Karakteristiskt för herpesgruppens virus Àr deras förmÄga att efter genomgÄngen primÀr infektion etablera latens och dÀrmed senare reaktiveras. Av herpesgruppens virus Àr det framförallt CMV som kan ge upphov till allvarlig pneumoni men Àven HSV-1, HSV-2 och VZV kan orsaka allvarliga infektioner i de nedre luftvÀgarna. Mutationer som visats reducera resistens mot antivirala medel finns beskrivna, men inga som Àr specifika för neurotropism.

CMV inaktiveras av vÀrme (30 min 57 °C), vid pH <5 och av organiska lösningsmedel (t ex eter 2 tim). Problemet med CMV-isolering Àr inte inaktivering, utan snarare att virus lÀtt tappar sin förmÄga att infektera in vitro.

Patogenes

Cytomegalovirus Àr vanligt förekommande i samhÀllet och smittar via saliv som droppsmitta, sexuell överföring och via blod. Cytomegalovirus (CMV) infekterar huvudsakligen endotelceller, fibroblaster och lymfocyter, men har Àven visats kunna infektera nervceller in vitro. Det mest immunogena av de mÄnga cell- och virusbundna CMV-proteinerna Àr ett fosfoprotein, pp65. Neutraliserande antikroppar riktas frÀmst mot glykoprotein gB, och vaccinförsök görs med detta protein. Stamvariationer förekommer och epidemiologisk typning kan göras med molekylÀrbiologiska metoder.

Klinik (CNS- och kongenitala infektioner)

Inkubationstiden Ă€r cirka 4-8 veckor. I Sverige smittas ca 40 % med CMV under de första levnadsĂ„ren. PrimĂ€rinfektionen Ă€r oftast subklinisk eller karakteriseras av svĂ€ngande feber och svullna lymfkörtlar ibland med leverpĂ„verkan.

CNS-affektion vid CMV-infektion uppkommer framförallt vid kongenital infektion (se nedan) och hos patienter som utvecklat AIDS. I enstaka fall kan meningoencefaliter, Guillain-BarrĂ©s syndrom (GB-syndrom), myeliter och polyradikulopati förekomma vid primĂ€rinfektion hos immunkompetenta. CMV Ă€r hos vuxna framförallt relativt vanlig vid GB-syndrom, och har i ett par smĂ„ studier visats föregĂ„ 30-45 % av undersökta fall.

CMV-infektioner hos det vÀxande antalet individer med förvÀrvad eller inducerad immunsuppression utgör idag ett stort problem. Reaktivering av CMV sker oftast i samband med immunsuppression och virus kan dÄ orsaka sjukdom. Hos benmÀrgs/stamcellstransplanterade och ibland Àven hos andra immunsupprimerade patientkategorier kan primÀr eller sekundÀr CMV-infektion ge upphov till allvarlig CMV-pneumoni.

  • Kongenital CMV-infektion: Cytomegalovirus har efter rubellavaccinationens allmĂ€nna genomförande framtrĂ€tt som dominerande infektionsrelaterad orsak till kongenitala skador i vĂ„rt land med en berĂ€knad Ă„rlig incidens av ca 80-100 skadade barn. Vid primĂ€r infektion hos mamman sker överföring i ca 40-50 % av konstaterade primĂ€rfall. Även reaktiverad CMV hos mamman kan överföras till barnet. Eftersom reaktiverad CMV-infektion Ă€r betydligt vanligare Ă€n primĂ€mnfektion Ă€r detta den vanligaste orsaken till smittöverföring. Överföring under tidig graviditet Ă€r möjligen förenad med svĂ„rare skador hos barnet. Vid sen infektion kan barnet födas helt utan sjukdomssymtom varefter eventuellt insjuknande sker under första levnadsveckorna

AllmĂ€nna symtom Ă€r intrauterin tillvĂ€xthĂ€mning, hepatosplenomegali med gulsot samt utslag med petekier. 1 svĂ„ra fall ses cerebrala förkalkningar periventrikulĂ€rt, och mikrocefali med mental retardation. Ögonskador som korioretinit förekommer hos ca vart fjĂ€rde fall av svĂ„r kongenital CMV-infektion. Hörselskada Ă€r ett vanligt fynd, Ă€ven hos barn som Ă€r asymtomatiska vid partus. Nyligen har förekomst av CMV- DNA i likvor neonatalt korrelerats till dĂ„lig prognos. Antiviral behandling med ganciklovir har föreslagits och beskrivits i enstaka fall, men det Ă€r Ă€nnu oklart om det har nĂ„gon gynnsam effekt vid CMV-orsakad CNS-sjukdom.

Epidemiologi

Cirka 70 % av vuxna svenskar har genomgĂ„tt CMV-infektion. Enstaka fall (<5) av CMV-orsakad meningoencefalit anmĂ€ls Ă„rligen till FolkhĂ€lsomyndigheten.

Se för övrigt CNS-infektioner-epidemiologi[1]

Prevention

Vaccin saknas

Provtagning

Referensmetodik för sÀkerstÀllande av CMV-orsakad CNS-sjukdom hos immunkompetenta saknas, men sannolikt kommer pÄvisande av genom i likvor med DNA-amplifieringsteknik att kunna utvecklas till referensmetod, nÀr större utvÀrderingar genomförts. PCR Àr referensmetod för diagnostik av CMV-infektion i CNS hos patienter som utvecklat AIDS.

  • Provtagning för PCR-diagnostik av CMV.infektion i Csv, se CNS-infektioner-provtagning och transport
  • Provtagningsmaterial vid misstĂ€nkt CMV-pneumonit Ă€r bronksköljvĂ€tska (BAL) eller borstprov. Se

Referensmetodik: Nedre luftvÀgsinfektioner, 2:a upplagan 2005

Laboratoriediagnostik

AllmÀnt om CNS-diagnostik

AllmÀnt CMV-diagnostik

Referensmetodik för sÀkerstÀllande av CMV-orsakad CNS-sjukdom hos immunkompetenta saknas, men sannolikt kommer pÄvisande av genom i likvor med DNA-amplifieringsteknik att kunna utvecklas till referensmetod, nÀr större utvÀrderingar genomförts. PCR Àr referensmetod för diagnostik av CMV-infektion i CNS hos patienter som utvecklat AIDS.

Referensmetodik

NukleinsyrapÄvisning

En vÀl utprövad CMV PCR-metod beskrivs i Bilaga 8 (CNS), men Àven andra metoder med en kÀnslighet pÄ 20 CMV-genom kan anvÀndas.

Sannolikt har PCR-metoden Àven stort vÀrde för diagnostik av CNS-affektioner vid misstÀnkt kongenital CMV-infektion och hos immunkompetenta. Metodens sensitivitet och specificitet för CMV-orsakad sjukdom Àr dock inte fullstÀndigt utvÀrderad. CMV-PCR-undersökning av kroppsvÀtskor och blod tagna 14 dagar efter partus kommer sannolikt att bli mycket vÀrdefull för snabb diagnostik av kongenital CMV. PCR-undersökning av CMV-DNA som eluerats frÄn filterpapper för PKU-screening har preliminÀrt visats vara vÀrdefull för retrospektiv diagnostik av kongenital CMV. CMV-PCR pÄ serum har god sensitivitet och specificitet för diagnostik av primÀrinfektioner hos immunkompetenta. CMV-PCR pÄ serum eller leukocyter anvÀnds för monitorering av benmÀrgstransplanterade, men för övriga immundefekta Àr kopplingen mellan positivt PCR-fynd och CMV-orsakad sjukdom oklar.

Virusodling

CMV har sÀllan isolerats frÄn Csv. För diagnostik av kongenital CMV- infektion Àr virusodling pÄ urin tagen 2 veckor efter partus referensmetod. Förutom i urin kan virus pÄvisas i saliv och andra sekret frÄn det kongenitalt infekterade barnet. CMV-odling tar ofta lÄng tid. En snabbodlingsteknik, "shell vial assay", med vilken man efter 1-2 dygn med immunologiska metoder identifierar uppkomst av tidiga antigener, anvÀnds numera allmÀnt.

CMV-isolering har beskrivits i Referensmetodik 1 2, Nedre luftvÀgsinfektioner.

Övriga diagnostiska metoder

Direktmikroskopi

CMV kan identifieras med elektronmikroskopi, men metoden har ingen praktisk anvÀndning vid encefalitdiagnostik.

InklusionsbÀrande celler kan ses vid mikroskopi av urin frÄn kongenitalt infekterade barn, och var under första hÀlften av 1900-talet det enda kÀnda, sÀkra tecknet pÄ CMV-infektion.

AntigenpÄvisning

CMV-antigener har identifierats i vita blodkroppar i Csv frÄn AIDS-patienter med CMV-infektion i CNS. Metoden har dock inte kommit till allmÀn anvÀndning för Csv-analys.

Generell, aktiv CMV-infektion kan diagnostiseras genom s k antigenemitest. CMV-antigen (fosfoprotein pp 65) identifieras i vita blodkroppar med monoklonala antikroppar. Med immunhistokemisk teknik kan CMV-infekterade celler i biopsimaterial frÄn CNS identifieras, men hybridiseringsteknik Àr mera allmÀnt anvÀnd.

Serologi

Förekomst av CMV-specifikt IgM i serum indikerar aktuell CMV- infektion. Denna kan verifieras genom serokonversion eller signifikant titerstegring av specifikt IgG. ELISA-metoder anvÀnds mestadels för pÄvisande av IgG och IgM. Ett mycket stort antal kommersiella och inhouse metoder finns tillgÀngliga, men det finns ingen accepterad referensmetodik. Serologi har föga vÀrde vid undersökning av immundefekta patienter. Positivt IgM neonatalt indikerar kongenital infektion. Sensitiviteten av IgM-test Àr 75-85%. Undersökning av CMV IgG och IgM pÄ aktuellt prov och tidigare graviditetsprov frÄn mor Àr Àven av vÀrde för diagnostik av CMV-infektion under graviditeten.

ResistensbestÀmning

Nukleosidanalogen ganciklovir och fosfonomyrsyraderivat Àr effektiva mot CMV-replikation. Ganciklovirbehandling har försökts vid CMV-encefaliter hos AIDS-patienter, men effekten har inte varit imponerande. Vid lÄngtidsbehandling uppstÄr ofta ganciklovir-resistens, medan CMV-isolat som Àr resistenta mot fosfonomyrsyraderivat Àr mycket ovanliga. ResistensbestÀnming görs vid FolkhÀlsomyndigheten.

Svarsrutiner

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av CMV Àr anmÀlningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Enligt virologisk R-lista

REFERENSER

  • Bale JF, Jr. Human cytomegatovirus infection and disorders of the nervous system. Arch Neurol 1984;41 :310-320.
  • Cinque P, Baldanti F, Vago L et al. Ganciciovir Therapy for Cytomegalovirus (CMV) Infection of the Central Nervous System in AIDS Patients: Monitoring by CMV DNA Detection in Cerebrospinal Fluid. J Infect Dis 1995;171:1603-1606.
  • Cinque P, Bryttning M, Vago L, Castagna A, Parravicini C, Zanchetta N, D’Aminio Montorte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Epstein-Barr virus DNA in cerebrospinal fluid from patients with AIDS-related primary lymphoma of the central nervous system. Lancet 1993;342:398-401.
  • Cinque P, Vago L, Dahl II, Brytting M, Terreni MR, Fomara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AJDS 1996;10:951-958.
  • Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.
  • McCutchan JA. Cytomegalovirus infections of the nervous system in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1995;20:747-754.
  • Studahl M, Ricksten A, Sandberg T, Elowson S, Herner S, Sall C, Bergström T. Cytomegalovirus infection of the CNS in non-compromised patients. Acta Neurol Scand 1994;89:451-457.
  • Whitley RJ, Schlitt M. Encephalitis Caused by Herpesviruses, including B Virus. In: Infections of the Central Nervous System 1991; s 68-74. Ed. Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT. Raven Press Ltd., New York.