Epstein-barr virus, EBV, (CNS)

Hoppa till: navigering, sök

Till innehÄllsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinitionen Virala meningoencefaliter


Epstein-barr virus (EBV) vid CNS-infektioner

SmittÀmnet

Epstein-Barr virus hör till familjen Herpesviridae, subfamilj Gammaherpesvirinae, som replikerar i epiteliala celler och etablerar latens i lymfocyter. Morfologiskt Àr EBV ett typiskt herpesvirus med dubbelstrÀngat DNA-genom. Det finns tvÄ subtyper av EBV, A och B. Stamvariationer förekommer, och epidemiologisk typning kan göras med olika molekylÀrbiologiska metoder. Patogenicitet har Ànnu inte med sÀkerhet knutits till variation i genotypen.

EBV inaktiveras efter 30 min i 56 °C, vid lÄgt och högt pH och av organiska lösningsmedel.

Patogenes

Epstein-Barr virus (EBV) replikerar i epitelceller i orofarynx och genitalia. B-lymfocyter tillvÀxttransformeras av EBV. Komplement(C3)-receptorn, som Àr den enda kÀnda EBV-receptorn, finns inte pÄ epitelceller, trots att det Àr i dessa celler, som EBV har visats replikera. Möjligen tas virus upp i cellerna genom bindning till sekretoriskt IgA. EBV förekommer i CNS, men om neuronala celler infekteras Àr okÀnt. CellulÀr och humoral immunreaktivitet finns mot cellulÀra och virionassocierade antigener. För kontroll över EBVs transformerande förmÄga behövs cellulÀr reaktivitet mot antigener, som uttrycks i transformerade celler (EBNA1-6, LPM). Neutraliserande antikroppar riktas mot membranantigenerna gp340/220, och rekombinantproteiner representerande dessa antigener anvÀnds i vaccinförsök.

Virus smittar huvudsakligen via saliv eller sexuell kontakt. Smitta kan ocksÄ förekomma via transplanterade organ.

Klinik

Den primĂ€ra EBV-infektionen förlöper symtomlöst hos 95 % av alla smĂ„barn. PrimĂ€rinfektion efter puberteten intrĂ€ffar i industrilĂ€nderna hos ca 50 % av befolkningen, och ungefĂ€r 50 % av de infekterade fĂ„r mer eller mindre uttalad körtelfeber (mononukleos). Mononukleos karakteriseras kliniskt av feber, generell lymfadenopati, svullna belagda tonsiller samt lever- och mjĂ€ltförstoring. Exantem efter ampicillinbehandling Ă€r vanligt. Den akuta sjukdomen kan vara kortvarig och lindrig. Ibland har patienten hög feber under ett par veckor med ordentlig allmĂ€npĂ„verkan, AndningssvĂ„righeter kan i sĂ€llsynta fall förekomma. Körtelfeber Ă€r ett resultat av T-lymfocyternas reaktion mot EBV-transformerade celler. Möjligt Ă€r att Ă€ven CNS-symtomen har en dominerande immunologisk etiologi.

Mindre Ă€n 1 % av patienter med körtelfeber fĂ„r pĂ„tagliga neurologiska symtom, men patologiska Csv-fynd förekommer hos 25 %. De neurologiska symtomen kan ibland helt dominera sjukdomsbilden, och CNS-infektion Ă€r viktigaste dödsorsak vid EBV-infektion. Encefalit, myelit, meningit, Guillan-BarrĂ©s syndrom, neurit, kramper och psykoser har rapporterats.

Av EBV-associerade neurologiska sjukdomar anses 85 % lĂ€ka utan sekvele. Det Ă€r framförallt myeliterna som kan ge bestĂ„ende men. EBV-associerade hjĂ€rnlymfom förekommer hos immunsupprimerade patienter.

Epidemiologi

I stort sett alla vuxna svenskar har genomgĂ„tt EBV-infektion och drygt 50 % smittas före puberteten. Vid 20-Ă„rsĂ„ldern Ă€r cirka 90 % av alla seropositiva, vid 40-Ă„rsĂ„ldern praktiskt taget alla. Enstaka fall (<5) av meningoencefalit orsakade av EBV anmĂ€ls Ă„rligen till FolkhĂ€lsomyndigheten.

Se för övrigt CNS-infektioner-epidemiologi[1]

Prevention

Vaccin finns inte tillgÀngligt.

Provtagning

PĂ„gĂ„ende primĂ€r EBV-infektion diagnostiseras med serologisk undersökning avseende heterofila antikroppar eller med specifik EBV-serologi. Referensmetodik för diagnostik av primĂ€r EBV-infektion Ă€r serologi, utförlig beskrivning i artikeln Epstein-Barrvirus i ÖLI-boken. NĂ„gon referensmetodik för verifikation av EBV-orsakad CNS-affektion finns inte, men nukleinsyrapĂ„visning kan göras pĂ„ blod, Csv eller biopsimaterial.

Laboratoriediagnostik

AllmÀnt om CNS-diagnostik

Referensmetodik

Serologi

Kommersiella ELISA-kit med relativt goda prestanda finns tillgÀngliga. En serologiskt sÀkerstÀlld primÀr EBV-infektion tillsammans med neurologiska fynd anses ofta tillrÀckligt för diagnostik av EBV-associerad CNS-sjukdom.

Intratekal antikroppsproduktion mot EBV-antigener uppkommer inte alltid vid EBV-associerad CNS-sjukdom. Systematiska undersökningar har dock inte genomförts.

Cirka 20 % av patienter med EBV-orsakad körtelfeber utvecklar inte heterofila antikroppar. Detta gĂ€ller speciellt smĂ„ barn. Med specifik EBV-serologi kan EBV-diagnosen verifieras Ă€ven i heterofilnegativa fall. Vanligen görs detta genom att man pĂ„visar IgM mot virus kapsidantigen (VCA), men Ă€ven andra antigen som uttrycks under EBV:s replikativa fas kan anvĂ€ndas. Det största specificitetsproblemet utgör differentialdiagnostiken mot andra herpesvirusinfektioner. Exempelvis fĂ„r ca 10 % av patienter med CMV-infektion IgM-antikroppar mot EBV och 10 % med EBV-infektion fĂ„r IgM mot CMV.

Vid insjuknandet i mononukleos finns bÄde IgG- och IgM-antikroppar mot VCA medan antikroppar mot de kÀrnantigen, som EBV inducerar i infekterade, transformerade B-celler, EBNA, saknas. En sÀker veritikation av EBV-diagnosen kan erhÄllas genom att man, förutom pÄvisande av IgG- och IgM-antikroppar mot VCA, undersöker ett tidigt taget serumprov med avseende pÄ förekomst av antikroppar mot EBNA. Om patienten har IgG- och IgM-antikroppar, men saknar EBNA-antikroppar verifierar detta EBV-diagnosen (Fig 9). Förekomst av IgG-antikroppar mot antigen frÄn replikativa fasen och avsaknad av enbart EBNA-antikroppar indikerar nylig primÀr EBV-infektion, men kan Àven förekomma normalt (<1%) och vid immunsuppressiv sjukdom. Uppföljningsprov som visar serokonversion mot EBNA, Àr nödvÀndig för sÀker diagnos.

Övriga diagnostiska metoder

Virusisolering

Virus kan pÄvisas genom undersökning för transformation av navelstrÀngslymfocyter. Metoden Àr svÄr, och har ej utvÀrderats pÄ Csv.


AntigenpÄvisning

Bra monoklonala antikroppar mot olika EBV-antigener finns numera tillgÀngliga, och immunhistokemiska tekniker har alltmera börjat anvÀndas för pÄvisande av EBV i olika lesioner, framförallt lymfom. HjÀrnbiopsi Àr dock sÀllan indicerad vid annan typ av EBV-orsakad CNS-sjukdom.


NukleinsyrapÄvisning

Virusgenom kan pÄvisas i likvor med PCR-teknik. Sensitiviteten för diagnos av CNS-affektioner i samband med primÀr EBV-infektion Àr inte fullstÀndigt utvÀrderad. Det Àr dock klart att alla inte Ätföljs av pÄvisbara EBV-genom i likvor. EBV PCR pÄ likvor har dÀremot mycket hög sensitivitet och specificitet för pÄvisande av EBV-lymfom i CNS hos HIV-infekterade patienter. Virusgenom kan pÄvisas med hybridiseringsteknik i hjÀrnbiopsier vid EBV-encefalit. Biopsi Àr dock sÀllan indicerad pga sjukdomens oftast relativt godartade förlopp.

Behandling och resistensutveckling

Replikation av Epstein-Barr virus förhindras effektivt av mÄnga nukleosidanaloger och av fosfonomyrsyra. Antiviral behandling har dock hittills haft ringa effekt pÄ generaliserad EBV-infektion, och nÄgon positiv effekt vid neurologiska komplikationer finns inte dokumenterad. ResistensbestÀmning utförs inte rutinmÀssigt i Sverige.

Svarsrutiner

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av EBV Àr anmÀlningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Enligt virologisk R-lista.

REFERENSER

  • Cinque 0, Brytting M, Parravicini C, Castagna A, Vago L et al. Epstein-Barr virus DNA in cerebrospinal fluid from patients with AIDS-related lymphoma of the central nervous system. Lancet ii 1993;342:398-401.
  • Cinque P, Vago L, Dahl H, Brytting M, Terreni MR, Fomara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 1996; 10:951-958.
  • Linde A. Diagnosis and pathogenesis of infectious mononucleosis and other Epstein Barr virus-associated diseases. Rev Med Microbiol 1992;3:43-5 1.
  • Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.
  • Whitley RJ, Schlitt M. Encephalitis caused by herpes viruses, including B virus. In: Infections of the central nervous system 1991;s 65-69. Ed Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT. Raven Press Ltd, New York.