Hepatit B virus

Hoppa till: navigering, sök

Artikeln uppdaterad april 2012


Till innehÄllsförteckningen för Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar

och

falldefinition Hepatit B, falldefinition


Hepatit B (B16, B18.1)

Etiologi

Hepatit B-virus (HBV), elementkod MSHD006515.

SmittÀmnet

HBV Ă€r ett höljeförsett DNA-virus i familjen Hepadnaviridae. HBV gĂ„r inte att odla in vitro. Viruspartikeln, Danepartikeln, bestĂ„r av ett delvis dubbelstrĂ€ngat DNA, omslutet av en nukleokapsid, kallad hepatit B core-antigen (HBcAg) mot vilket antikroppar (anti-HBc) uppkommer tidigt under en infektion och kvarstĂ„r livslĂ„ngt. Nukleokapsiden Ă€r innesluten i ett hölje med proteinet HBsAg. Dessutom produceras HBsAg i stort överskott i form av ”subviral particles” utan DNA-innehĂ„ll (figur 5). Ytterligare ett virusprotein, HBeAg, utsöndras till blodet, och kan dĂ€r pĂ„visas, vilket har betydelse för stadiebedömning och bedömning av smittsamhet.

Hepatitfig5.jpg

Patogenes

HBV infekterar hepatocyter men Àr i sig inte cytolytiskt. Leverskadan uppkommer som ett resultat av den inflammation som immunsvaret aktiverar. Inflammationen kan vid kronisk infektion efterlÀmna fibros som om den blir uttalad kan övergÄ i cirros.

Kronisk HBV-infektion innebÀr ocksÄ en pÄtaglig risk för primÀr levercancer. Risken för cancer anses bland annat bero pÄ att HBV-DNA integreras vÀrdcellens DNA och att HBV kodar för ett protein (X-proteinet) som har transaktiverande effekter pÄ mÄnga gener. Cancerutveckling Àr dock ovanlig i frÄnvaro av inflammation (levercellsomsÀttning) och ses nÀstan uteslutande hos patienter med cirros eller uttalad fibros.

Hög HBV-DNA-nivÄ i blodet Àr den viktigaste riskfaktorn för cirros eller cancer, men Àven genotypen har betydelse (störst risk för komplikation ses vid genotyp C-infektion).

Klinik

Akut hepatit

Om HBV-infektion förvĂ€rvas i vuxen Ă„lder ses ofta kliniska symtom och pĂ„verkan pĂ„ blodprover som förklaras av akut inflammation av levern. De flesta av dessa fall (>95 %) lĂ€ker spontant ut. Symtomen Ă€r först ospecifika prodromalsymtom i form av trötthet, matleda, ledvĂ€rk som uppkommer efter en lĂ„ng inkubationsfas med tilltagande viremi, och först 3-6 mĂ„nader efter smittotillfĂ€llet visar sig specifika symtom i form av kittfĂ€rgad feces, mörk urin, klĂ„da, och gulsot (ikterus). I de flesta fall Ă€r immunsvaret effektivt och leder att kraftig suppression av virus och immunitet mot förnyad smitta utvecklas.

Virus finns vanligen kvar i levern som en latent infektion och ibland kan lÄggradig replikation fortsÀtta Àven om HBsAg i serum inte kan pÄvisas. Latent infektion har i regel ingen klinisk betydelse men kan reaktiveras vid immunsuppression och den mycket lÄga viruskoncentration kan innebÀra en risk för smitta med blod eller vid organtransplantation.

I sÀllsynta fall Àr immunsvaret alltför kraftigt vilket leder till mycket uttalad leverinflammation som kan resultera i sviktande leverfunktion, s.k. fulminant hepatit. OmvÀnt ger HBV-infektionen i mÄnga fall, sÀrskilt hos barn, inga eller milda symtom och förlöper subkliniskt. En stor del av jordens befolkning,framför allt Asien och Afrika, har dÀrför genomgÄtt hepatit B-infektion utan att veta om det.

Kronisk hepatit

Om immunsvaret Ă€r ineffektivt lĂ€ker HBV-infektion inte spontant utan blir kronisk, vilket Ă€r vanligt i barndomen och ses hos 90 % vid perinatalt förvĂ€rvad infektion. Man brukar sĂ€tta grĂ€nsen för kronisk HBV-infektion nĂ€r HBsAg-positivitet kvarstĂ„tt mer Ă€n 6 mĂ„nader. De flesta fall av kronisk infektion i Sverige har förvĂ€rvats i barndomen i lĂ€nder med hög HBV-prevalens, och en mindre andel följer efter akut hepatit i vuxen Ă„lder. Kronisk infektion som förvĂ€rvas i barndomen följer vanligen tre stadier. I det första Ă€r HBV-DNA-nivĂ„n i blodet mycket hög, och leverinflammation frĂ„nvarande (”tolerans”). Detta stadium följs av ett immmunaktivt stadium dĂ„ immunsvaret blir mer aktivt, vilket i ogynnsamma fall kan leda till progressiv leverskada, med risk för cirros eller levercancer. I de flesta fall leder immunsvaret till sjunkande virusnivĂ„er i blodet, och övergĂ„r i en lĂ„gaktiv övervakningsfas med ganska lĂ„ga nivĂ„er av HBV-DNA i serum.

Behandling

Behandling kan ges som injektioner med pegylerat interferon under 6-12 mÄnader eller som oral lÄngtidsbehandling nukleosidanaloger (tenefovir, entecavir, lamivudin) enligt rekommendationer angivna pÄ LÀkemedelsverkets hemsida.

Epidemiologi

Totala antalet kroniska bĂ€rare av HBV i vĂ€rlden har uppskattats till 360 miljoner medan kanske 6 gĂ„nger fler har lĂ€kt infektionen. Frekvensen av kroniska HBV-infektion skiljer sig mycket i olika vĂ€rldsdelar. Den lĂ€gsta frekvensen, < 0,5 % föreligger i Nordamerika och VĂ€steuropa, medan den högsta 6 – 20 % ses i Afrika och Sydostasien.

HBV kan överföras sexuellt, som mor-barnsmitta vid födseln samt via blodprodukter och annan blodkontakt. Fram till ca 1970 var transfusionssmitta vanlig, men har i stort sett eliminerats i lÀnder med vÀlfungerande testning av blodgivare.

Nosokomial spridning förekommer inom dialys och hemofilivÄrd och Àr ett stort problem globalt eftersom osÀkra injektioner Àr vanliga. Betydande risk föreligger bland injektionsmissbrukare som Àven kan sprida HBV sexuellt.

I Sverige ses Ärligen ca 200-250 fall av akut hepatit B, varav ca hÀlften har förvÀrvats sexuellt och hÀlften genom injektionsmissbruk. NÀstan alla nya kroniska infektioner utgörs av personer som flyttat till Sverige frÄn lÀnder med hög prevalens. Spridning frÄn dessa kroniskt infekterade Àr ovanlig trots att Sverige tillhör en liten grupp lÀnder som hittills avvaktat med att införa generell smÄbarnsvaccination mot hepatit B.

Smittsamheten vid HBV-infektion varierar kraftigt vilket avspeglar att HBV-DNA-nivĂ„erna som ses hos olika patienter kan variera med en faktor av 1 miljon eftersom de nivĂ„er man ser hos patienter varierar frĂ„n 100 viruskopior/mL till över 1 miljard viruskopior/mL, eller frĂ„n 2 till 9 log IU/mL (1 IU ≈ 5.82 kopior). Om smittrisken Ă€r proportionell mot nivĂ„n skulle alltsĂ„ risken att smittas av en högsmittsam individ vara 1 miljon gĂ„nger mer högre Ă€n att smittas av en lĂ„gsmittsam individ om expositionen i övrigt Ă€r av samma slag. Risken för smittöverföring Ă€r ocksĂ„ beroende av typen av exposition. Vid blodtransfusion Ă€r risken stor Ă€ven om HBV-DNA-nivĂ„n Ă€r lĂ„g, men vid sexuell exposition, accidentella nĂ„lstick (nosokomialt) och partus (mor-barn) föreligger mycket högre risk om HBV-DNA-nivĂ„n hos smittkĂ€llan (partnern, patienten, mamman) Ă€r hög. Detta Ă€r bakgrunden till den gamla kunskapen att risken Ă€r större om smittkĂ€llan Ă€r HBeAg-positiv. I praktiken Ă€r det svĂ„rt att omsĂ€tta denna kunskap i skillnader i regler och handlĂ€ggning, och dĂ€rför Ă€r alltjĂ€mt smittskyddsreglerna oberoende av skillnader i smittrisk. Det görs dock viss skillnad i prevention av mor-barn-smitta (se nedan).

Prevention

Vaccin i form av rekombinant HBsAg ges subkutant (alternativt intradermalt) i 3-4 doser. Generell barnvaccination finns i nÀstan alla vÀrldens lÀnder. I Sverige rekommenderas vaccinet till riskgrupper sÄsom vis sjukvÄrdspersonal, dialys- och hemofilipatienter, injektionsmissbrukare, mÀn som har sex med mÀn (MSM), sexualpartners till kÀnt HBV-smittade. Familje- och dagiskontakter kring smittsamma barn vaccineras.

Gravida kvinnor screenas avseende HBsAg för att förhindra vertikal smitta. Barn till HBsAg-positiva mödrar vaccineras direkt efter födseln och fÄr sedan ytterligare 3-4 doser under första levnadsÄret. Om mamman Àr HBeAg-positiv ges Àven hyperimmunglobulin (HBIG, dvs högkoncentrerat anti-HBs) för att blockera eventuellt överfört virus. Trots dessa ÄtgÀrder löper barn till högsmittsamma mammor (HBV-DNA över 8 log IU/mL) pÄtaglig risk att smittas och bli kroniska bÀrare. För at minska denna risk rekommenderas antiviralbehandling under sista trimestern.


Provtagning

Indikation

Utredning av akut och kronisk hepatit. Screening av vissa patientgrupper. Analys av blodgivare och organdonatorer Àr obligatorisk.

Prov för serologisk och nukleinsyrabaserad diagnostik

  • Serum (skickas vanligen som blod utan tillsats) rekommenderas för serologiska analyser.
  • Vid HBV-DNA-analys kan serum eller plasma anvĂ€ndas men uppmĂ€tt nivĂ„ kan skiljas sig beroende pĂ„ om serum eller plasma som anvĂ€nds. Serum rekommenderas dĂ€rför eftersom det ofta Ă€r en fördel att kunna göra kompletterande HBV-DNA-analys av prov som primĂ€rt skickats för serologisk undersökning.

Eftersom flera serologiska analyser ofta behöver göras behövs minst 2 mL blod för serologisk diagnostik (helst 4 mL för att medge omsÀttning vid behov). Enbart HBV-DNA-analysen krÀver 2 mL blod (helst 4 mL). För att vid behov möjliggöra alla analyser och omsÀttningar Àr det lÀmpligt att 8 mL blod skickas.

Laboratoriediagnostik

Laboratoriediagnostiska kriterier

  • Akut HBV-infektion: Grunden för diagnosen Ă€r pĂ„visande av anti-HBc IgM, och denna analys bör alltid utföras. I princip kan diagnosen ocksĂ„ stĂ€llas om HBsAg eller HBV-DNA pĂ„visas hos en individ som tidigare varit negativ avseende dessa analyser.
  • Kronisk HBV-infektion: Diagnosen baseras pĂ„ pĂ„visande av HBsAg och anti-HBc IgG och avsaknad av (eller lĂ„g nivĂ„ av) anti-HBc IgM i serum. Om möjligt bör HBV-DNA-kvantifiering direkt utföras i alla fall av nyupptĂ€ckt kronisk infektion.

Serologi

Serologisk diagnostik av HBV-infektion baseras pÄ en kombination av flera analyser som kan pÄvisa virusproteiner (HBsAg och HBeAg) och antikroppar mot virusproteiner (anti-HBc, anti-HBe, anti-HBs). Analyserna görs i Sverige nÀstan uteslutande i analysrobotar, sÄsom Abbott Architect dÀr pÄvisningen sker med kemiluminescens.

  • HBsAg Ă€r det basala testet eftersom detta antigen Ă€r pĂ„visbart i blodet hos alla med aktiv infektion, alltsĂ„ vid sĂ„vĂ€l akut som kronisk infektion. HBsAg bildas i stort överskott och bildar subvirala partiklar som finns i mycket hög koncentration i blodet (≈ 10^1^2 – 10^1^4/mL). Syntesen Ă€r inte direkt kopplad till virusproduktionen, och HBsAg kan dĂ€rför ofta pĂ„visas Ă€ven hos patienter som vid kronisk infektion inte lĂ€ngre har pĂ„visbart HBV-DNA i blodet. De senaste Ă„ren har intresset för att kvantifiera HBsAg ökat eftersom nivĂ„n kan vara kliniskt betydelsefull för att bedöma behandlingseffekt och prognos. HBsAg-nivĂ„n ligger kring 5 log IU/mL hos patienter med högaktiv infektion, och sjukner till under 3 log IU/mL vid lĂ„gaktiv infektion. Hos ett fĂ„tal (cirka 1 % per Ă„r av alla med kronisk infektion) sjunker HBsAg under detektionsgrĂ€nsen och dĂ„ blir i regel anti-HBs pĂ„visbart.
  • HBeAg bildas i mindre mĂ€ngd Ă€n HBsAg och produktionen Ă€r i viss mĂ„n knuten till replikationen. PĂ„visande av HBeAg har klinisk betydelse som surrogatmarkör för virusnivĂ„ och Ă€r alltjĂ€mt en viktig markör för kliniskt stadium. Dess funktion Ă€r alltjĂ€mt oklar, men man anser att HBeAg Ă€r viktig för att modulera (dĂ€mpa) immunsvaret. NĂ€r vĂ€l immunsvaret aktiverats tycks fortsatt HBeAg-produktion vara till nackdel för virus eftersom virus med mutationer som stĂ€nger av eller minskar syntesen av HBeAg dĂ„ selekteras fram. NĂ€r HBeAg inte lĂ€ngre kan pĂ„visas vid kronisk infektion har i regel ett effektivt immunsvar aktiverats och HBV-DNA sjunkit under 6 log IU/mL. HBeAg ersĂ€tts sĂ„ smĂ„ningom i blodet av motsvarande antikropp, anti-HBe. Ibland kvarstĂ„r eller Ă„terkommer hög HBV-DNA-nivĂ„ trots negativ HBeAg, och i dessa fall har nĂ€stan alltid stammar med mutationer (i precoreregionen eller i corepromotorregionen) som blockerar HBeAg-syntes selekterats.

Vid akut infektion kan HBeAg pÄvisas kort efter HBsAg och Àr uttryck för höga virusnivÄer. Om HBeAg kvarstÄr lÀngre Àn 8 veckor finns pÄtaglig risk för utveckling av kronisk hepatit.

  • IgG-antikroppar mot viruskapsiden (anti-HBc) ses vid sĂ„vĂ€l pĂ„gĂ„ende som genomgĂ„ngen infektion. De upptrĂ€der tidigt och kan ibland pĂ„visas redan vid det kliniska insjuknandet. PĂ„visande av anti-HBc av IgM-typ Ă€r av stor betydelse för diagnostiken akut hepatit B och ska alltid göras vid sĂ„dan misstanke, alltsĂ„ Ă€ven om HBsAg Ă€r negativt, och bör göras i alla fall av tidigare inte kĂ€nd HBsAg positivitet.

Antikroppar mot HBsAg (anti-HBs) blir pÄvisbara efter det att HBsAg försvunnit. Vid akut infektion kan detta dröja flera veckor, vid kronisk hepatit flera mÄnader. Individer med immunitet efter genomgÄngen infektion Àr vanligen positiva för bÄde anti-HBs och anti-HBc under mÄnga Är. Efter 10-20 Är kan anti-HBs försvinna, medan anti-HBc ofta kvarstÄr livslÄngt.

Immunitet kan Àven uppnÄs med vaccination (rekombinant HBsAg givet i 3-4 doser), och nivÄer av anti-HBs över 10 IU/mL Àr skyddande. Individer med vaccininducerad immunitet saknar anti-HBc.

Nukleinsyrabaserade metoder

HBV-DNA-kvantifiering

Denna analys Àr av stor betydelse för bedömning av prognos, smittsamhet och behandlingssvar. Med realtids-PCR kan nivÄer frÄn 2 till 9 log IU/mL bestÀmmas med god mÀtsÀkerhet. Vid kronisk infektion bör analysen upprepas flera gÄnger första Äret, dÀrefter 1-2 gÄnger per Är eller glesare beroende pÄ kliniskt stadium.

Det finns pÄtaglig risk för allvarlig leverskada on HBV-DNA-nivÄn Àr över 5-6 log IU/mL, medan risken Àr liten om nivÄn Àr under 4 log IU/mL. Vid nivÄer mellan 4-5 log/mL risken i regel lÄg för fortsatt inflammationsskada, men cancerrisken kan vara signifikant hos en del, sÀrskilt om cirros redan utvecklats, vilket krÀver vaksamhet.

HBV-DNA-mÀtningar Àr avgörande för att bedöma effekten av behandling. Nyttan att kvantifiera HBV-DNA vid akut infektion Àr mer osÀker.

Genotypning

Baserat pÄ genetiska skillnader indelas HBV i genotyper. Det finns 8 etablerade (A-H) och tvÄ föreslagna (I-J) genotyper.

Genotypning har klinisk betydelse eftersom det finns skillnad i leverskaderisk och effekt av behandling, sÀrskilt genom att genotyp C ger mer leverskada och genotyp A tycks svara bra pÄ interferonbehandling. Det finns ocksÄ ett antal beskrivna subgenotyper, men det Àr tveksamt om de har nÄgon klinisk betydelse.

Tidigare anvÀndes ett typningssystem baserat pÄ serologisk metodik. Indelningen (adw, adr, ayw, ayr) har visats korrelera till variation av ett fÄtal aminosyror i HBsAg, och har viss samvariation med genotyperna.

Genotypning har ocksÄ viss betydelse för smittspÄrning för att klargöra spridning av HBV. Om olika genotyper pÄvisas Àr smittsamband osannolikt. Om samma genotyp pÄvisas kan ytterligare analys av genomet ofta vara klargörande. SÄdan analys görs med sekvensering av delar av genomet.

Svarsrutiner

Resultat av serologisk analys (HBsAg, HBeAg, anti-HBc, anti-HBe, anti-HBs) anges som positivt eller negativt (alternativt pÄvisat eller ej pÄvisat). Vid nyupptÀckta eller svÄrbedömda fall bör laboratoriet utan anmodan av bestÀllaren komplettera sÄ att en helhetsbedömning kan göras (akut infektion, kronisk infektion, ospecifik reaktion).

HBV-DNA besvaras kvantitativt, i regel som IU/mL.

Genotyp besvaras som genotyp A-H, eventuellt med tillÀg av subgenotyp.

Laboratorierapportering

Hepatit B-infektion Àr anmÀlningspliktig enligt smittskyddslagen. Vid rapport av nytt fall bör förutom HBsAg Àven uppgift om anti-HBc IgM, HBeAg och HBV-DNA anges.

AnmÀls enligt gÀllande falldefinition

Referensfunktioner

Enligt virologisk R-lista

REFERENSER

  • 1. Kao JH. Diagnosis of hepatitis B virus infection through serological and virological markers. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2:553-62; 2008
  • 2. Alazawi W, Foster GR. Advances in the diagnosis and treatment of hepatitis B. Curr Opin Infect Dis. ;21:508-15; 2008
  • 3. Norder H, CouroucĂ© AM, Coursaget P, Echevarria JM, Lee SD, Mushahwar IK, Robertson BH, Locarnini S, Magnius LO. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes. Intervirology. 47:289-309, 2004.
  • 4. Hollinger FB. Hepatitis B virus genetic diversity and its impact on diagnostic assays. J Viral Hepat. Suppl 1:11-5. 2007