Herpes simplexvirus typ 1 och 2 (CNS)

Hoppa till: navigering, sök

Till innehÄllsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Genital herpes simplex-infektion

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinitionen Virala meningoencefaliter


Herpes simplexvirus typ 1 och 2 (HSV-1 och -2)

Etiologi

Herpes simplex virus (HSV) typ 1 och typ 2, elementkod i NPU-kodsystemet QU60990 (typ 1) och QU60991 (typ 2)

SmittÀmnet

Herpes simplex virus (HSV) Àr stora, höljeförsedda komplexa DNA-virus som indelas i tvÄ subtyper, typ 1 och typ 2. Stora delar av genomen uppvisar likheter de bÄda typerna emellan. Identifiering av herpes simplex virus kan alltsÄ riktas mot gemensamma antigen eller nukleinsyrasekvenser under det att typbestÀmning, som idag Àr rutin, inriktas pÄ typspecifika sekvenser eller antigena epitoper. Herpes typ 1 recidiverar i mycket högre frekvens oralt, typ 2 dÀremot genitalt. Typ 1 dominerar dÀrför herpesinfektioner ovan naveln (frÀmst oral lokalisation), typ 2 nedom naveln (frÀmst genital lokalisation).

Herpes simplex virus Ă€r labilt, kĂ€nsligt för intorkning och vĂ€rme och en rad olika vanliga desinfektionsmedel liksom för tvĂ„l och vatten. Även frysning Ă€r ogynnsamt för virus infektiositet.

Patogenes

HSV överförs frÀmst av infekterat sekret till slemhinnor i orofarynx, genitalia och till skadad hud. BÄda typerna kan infektera alla lokalisationer och sprids hematogent och neurogent. Virus etablerar latens i neuronala celler. Aktivering och virusutsöndring sker intermittent med eller utan pÄtagliga blÄsskov.

Herpes typ 1 recidiverar i mycket högre frekvens oralt, typ 2 dÀremot genitalt. Typ 1 dominerar dÀrför herpesinfektioner ovan naveln (frÀmst oral lokalisation), typ 2 nedom naveln (frÀmst genital lokalisation).

Klinik (CNS- och neonatal herpes simplex-infektion)

SÄvÀl förstagÄngs(primÀr)infektionerna som recidivinfektionerna Àr ofta symtomlösa eller ej kliniskt igenkÀnnbara. Hos immundefekta patienter och nyfödda kan dÀremot herpesinfektioner ha ett mycket allvarligt förlopp.

BÄda typerna av HSV kan infektera det centrala nervsystemet. Hos den immunkompetenta individen utgör fokal herpes simplexencefalit (HSE) den allvarligaste formen, vanligen en följd av sekundÀr eller primÀr herpes typ 1-infektion (i enstaka fall Àven typ 2). Samtidiga blÄsformade utslag ses endast i undantagsfall. MÄnga patienter fÄr bestÄende hjÀrnskador och kan Àven fÄ Äterfall av sjukdomen.

HSV typ 2 orsakar som regel meningit, ofta med lÄngdraget förlopp. Meningiten kan vara ett led i primÀr eller recidiverande herpes typ 2-infektion. Genitala blÄsor samtidigt eller omedelbart före meningiten ses endast hos en del patienter. Recidiverande HSV typ 2-meningit förekommer.

Neonatal herpes simplex-infektion: Herpes simplex virus typ 1 och 2 kan förorsaka livshotande infektioner under neonatalperioden. Troligen Ă€r transplacentĂ€r smittöverföring av HSV ovanlig, och neuronala skador av dessa neurotropa virus sĂ€llsynt förekommande under fosterlivet. HSV (i synnerhet HSV-2) överförs istĂ€llet huvudsakligen perinatalt genom barnets kontakt med infekterade slemhinnor under passagen genom förlossningskanalen. En primĂ€r HSV-infektion hos mamman under sista trimestern Ă€r förenad med betydligt större risk för överföring av virus till barnet Ă€n reaktiverad infektion. BarriĂ€rskadande ingrepp som t.ex. övervakning med skalpelektrod eller anlĂ€ggande av sugklocka medför ökad risk. Överföring av HSV till barnet har Ă€ven beskrivits vid amning och vid primĂ€rinfektion med orala lesioner hos mamman. Även andra familjemedlemmar kan smitta barnet om det saknar maternella antikroppar.

Den neonatala HSV-infektionen förekommer i tre former: disseminerad infektion, encefalit, samt kutan manifestation. De tvÄ förstnÀmnda kan orsakas av bÄda serotyperna, medan den kutana formen, som Àr förenad med god prognos, nÀstan enbart ses vid HSV-1 infektion.

Vid smitta efter primÀr HSV-infektion hos modern insjuknar barnet inom 10-12 dagar efter partus. Vid recidivinfektion kan inkubationstiden förlÀngas, till maximalt 6 veckor. Vid den disseminerade formen dominerar generella symtom som feber, irritabilitet eller slöhet, cyanos och apneattacker samt hepatosplenomegali. Vid encefalit dominerar kramper och opistotonus, slappa eller spastiska pareser, samt olika grader av medvetandesÀnkning ned till koma. BlÄsor ses endast hos hÀlften av barnen. Generellt har utfallet vid neonatal HSV framför allt typ 1-infektion förbÀttrats tack vare antiviral behandling med aciclovir. Tidigt insatt terapi Àr hÀrvidlag av avgörande betydelse, varför en snabb och tillförlitlig diagnostik Àr nödvÀndig. Beroende pÄ HSV-serotyp Àr dock prognosen vid ren CNS-infektion fortfarande dÄlig Àven efter behandling. FÄ barn överlever utan neurologiska sekvele efter HSV-2-orsakad encefalit. LÄngtidsbehandling med aciclovir har prövats vid neonatal HSV-2-infektion med gott resultat i enstaka fall, men kontrollerade studier saknas. Inte minst med tanke pÄ framtida terapiutvÀrdering Àr det av vikt att diagnostiken av neonatal HSV-infektion inkluderar serotypning av virus.

Epidemiologi

Meningoencefalit orsakad av herpes simplex drabbar ungefÀr 100 personer Ärligen i vÄrt land, vilket innebÀr att herpes simplex Àr den tredje vanligaste orsaken till viral meningoencefalit efter TBE och enterovirus. [1]

Se ocksÄ *CNS-infektioner-epidemiologi[2]

Prevention

Vaccin finns inte tillgÀngligt.

Provtagning

Referensmetodik för herpesencefalit Àr HSV 1/2 DNA-bestÀmning med PCR-teknik. I likvor hos den immunkompetenta görs PCR i kombination med analys av intratekal antikroppsproduktion.

Laboratoridiagnostik

AllmÀnt om CNS-diagnostik

Referensmetodik HSV

NukleinsyrapÄvisning

Extraktion av DNA Àr i de flesta likvorprov obehövlig; kÀnsligheten för HSV-diagnos med endast frys-tining eller kort kokning av provet Àr dokumenterat mycket hög. Kontroll av ev hÀmmande faktorer i likvorprov bör utföras, Ätminstone vid negativt resultat. Vid hÀmning eller om högre kÀnslighet efterstrÀvas analyseras provet efter extraktion av DNA frÄn en större provmÀngd. TypbestÀmning utförs med PCR (se Nukleinsyrabaserad metod för pÄvisning av Herpes simplexvirus-bilaga8).

Herpesencefalit hos immnunkompetent individ över 1/2-1 Ă„rs Ă„lder: PCR har visats ha hög specificitet och sensitivitet. Positivt HSV DNA-fynd i likvor vid encefalit ger diagnos under första sjukdomsveckan frĂ„n >90 % av patienterna. Undantag utgör prov taget under de allra första dagarna efter insjuknandet. SĂ„dana kan vara falskt negativa. Vid kvarstĂ„ende klinisk misstanke bör nytt prov tas efter nĂ„gra dagar. Andelen positiva fynd minskar med tiden, men hos enstaka individer har herpes-DNA hittats upp till 28 dagar efter insjuknandet. Antiviral terapi hindrar som regel ej herpes utsvĂ€mning i likvor.

Herpesencefalit hos immunsupprimerad: PCR har hög sensitivitet. Specificiteten i samband med encefalitsymtom Àr nÄgot okiar eftersom flera agens ofta Äterfinns samtidigt. Viss försiktighet vid bedömning av etiologisk betydelse rekommenderas, liksom sammanvÀgning med andra undersökningsdata. Verifikation med serologiska metoder Àr vanligen ej möjlig.

Neonatal herpes: Fynd av HSV DNA i likvor görs vid allmÀn eller generaliserad infektion inom första veckan hos ca 85% av barnen. Likvorprov tagna under de allra första dagarna kan vara falskt negativa och bör följas upp med förnyade prov. Herpes-DNA finns ocksÄ i likvor vid infektioner skenbart begrÀnsade till hud-mun-ögon i 25%. Barn med DNA i likvor löper hög risk att fÄ CNS-skador senare. Innan antiviral terapi avslutas bör förnyad likvoranalys av HSV DNA utföras, eftersom HSV-DNA har rapporterats efter tre veckors antiviral terapi. Fyndet korrelerar till allvarlig CNS-prognos för barnet. BestÀmning av HSV-typ bör utföras (prognosen skiljer för de bÀgge typerna, se CNS-infektioner kongenitalt.

Herpesmeningit: PCR för herpes typ 2 DNA Àr endast utvÀrderad i mindre material, men DNA pÄvisas i majoriteten av akutprov tagna under första sjukdomsveckan. Positivt fynd har gjorts upp till 14 dagar efter insjuknande i primÀr HSV-2-meningit. Vid recidiverande meningit Àr erfarenheten av PCR begrÀnsad. LÄga koncentrationer HSV-2 DNA hittas men endast under de första dagarna efter insjuknande.

Serologi

Intratekal antikroppsproduktion kan pÄvisas genom parallell titrering av samtidigt tagna likvor/serumprov med indirekt ELISA eller RIA-teknik. Immunfluorescensteknik anvÀnds vid primÀrinfektioner för analys av IgM-svar i serum och likvor.

Herpesencefalit: Intratekal produktion av herpes simplexspecifika antikroppar av olika immunglobulinklasser pÄvisas i stigande frekvens under de tvÄ, tre första veckorna, och kvarstÄr under observationstider upp till 18 Är. KÀnslighet och specificitet Àr mycket höga (definierad med DNA-analyser som referensmetod). Antiviral terapi hindrar som regel ej antikroppssvar. Enstaka undantag har iakttagits nÀr terapi satts in nÀstan omedelbart efter akut CNS-insjuknande.

Övriga diagnostiska metoder

Virusisolering

Virusodling utförs i cellkulturer med celler - t ex GMK-AH1 - kontinuerligt prövade för hög kÀnslighet. Typning och vidare karakÀrisering av virusstammar Àr möjlig.

Herpesencefalit: Virusodling frÄn hjÀrnbiopsi har hög kÀnslighet förutsatt att biopsin tagits frÄn förÀndrat omrÄde. Biopsi Àr indicerad vid Äterfall och kan övervÀgas vid svÄr oklar encefalit. I ryggmÀrgslikvor Äterfinns sÀllan isolerbart virus vid HSE utom hos vissa nyfödda. Virusisolering avseende andra agens har viktigt differentialdiagnostiskt vÀrde.

Herpesmeningit: Odling frÄn likvor har hög specificitet och virus kan pÄvisas under akut skede. KÀnsligheten Àr lÀgre Àn för herpes DNA-analys.

Genitala sÄr-blÄsor: Odling har mycket hög kÀnslighet pÄ material frÄn blÄsbottenlinnehÄll och sÄrsekret. Prov (rikligt med sekret och blÄs-sÄr bottenceller) bör tas frÄn fÀrskast möjliga förÀndringar före krustastadiet. Transportsubstrat Àr viktigt.

Neonatal herpes: Analys av blÄsmaterial hos barn (och mor) under akut stadium samt vid ev hudrecidiv i efterförloppet har mycket hög kÀnslighet.

AntigenpÄvisning

Direktdiagnostik med immunfluorescens kan utföras inom nÄgon timme pÄ laboratoriet. Metoden anvÀndes tidigare pÄ hjÀrnbiopsimaterial som snabbdiagnostik av herpesencefalit. Den Àr mycket anvÀndbar för diagnos av neonatal herpes eller herpesmeningit om blÄsor föreligger. Metodens kÀnslighet Àr starkt avhÀngig av provtagningen och den har hög kÀnslighet i representativt cellmaterial frÄn blÄsa-sÄrbotten frÄn fÀrska sÄr-blÄsor fram till krustabelÀggning. (Provtagningsanvisningar se Genital herpes simplex-infektion) Vid viktiga frÄgestÀllningar bör prov för virusodling alltid tas samtidigt med prov för antigenpÄvisning! AntigenpÄvisning med ELISA-teknik har lÀgre kÀnslighet Àn virus- odling vid blÄs-sÄr-förÀndringar. AntigenpÄvisning i likvor vid herpesencefalit och meningit har otillrÀcklig kÀnslighet.


NukleinsyrapÄvisning

Herpes DNA-pÄvisning frÄn annat material Àn likvor Àr ej systematiskt utvÀrderad, men HSV-DNA-analys av serum respektive buffy coatplasma Àr sannolikt av kompletterande vÀrde vid fall av encefalit och meningit orsakade av primÀr herpes simplexinfektion och vid neonatal herpes simplex. EDTA-blod för PCR bör ingÄ i utredningen av starkt misstÀnkt neonatal herpes simpiex och Àr samtidigt anvÀndbart för diagnostik av andra kongenitaia-neonatala infektioner (jfr CMV). Herpes DNA-analys i övriga material kan utföras vid speciella frÄgestÀllningar. Möjligheten av positiva bifynd mÄste dock beaktas pga den extremt höga kÀnsligheten.


Serologi

Vid misstanke pÄ herpesencefalit/meningit bör uppföljning med serologisk analys av likvor/serum i akut- och konvalescentstadium alltid efterstrÀvas. Vid neonatal herpes simplex görs Àven serologisk analys av prov frÄn barn och mor (om tillgÀngligt Àven prov taget under tidig graviditet) samt uppföljning av barnet till 18 mÄnaders Älder (se nedan). Serologisk uppföljning utgör en samtidig kvalitetskontroll av herpes-DNA-analyserna. Indirekt ELISA- och RIA-teknik, Western blot, immunfixering kan anvÀndas för att mÀta antikroppsaktivitet mot typgemensamma eller typspecifika antigen av olika antikroppsklasser. Western blot och sannolikt typspecifika peptider och rekombinant proteiner kan anvÀndas för differentiering av antikroppsvar mot HSV-1 respektive HSV-2. Ett mycket stort antal kommersiella och in-housemetoder finns tillgÀngliga men det finns ingen accepterad referensmetodik. Antikroppsanalyserna har mycket hög sensitivitet och specificitet, undantagandes viss korsreaktivitet mellan HSV och VaricellaZoster. Vid herpesencefalit hos immunsupprimerad uteblir intratekalt immunsvar oftast.

Bedömning av serologiska fynd vid herpesmeningit: Serokonversion eller antikroppsstegring av sÄvÀl typgemensam som typ 2-specifik aktivitet ses vanligen. Hög stationÀr antikroppskoncentration utesluter ej herpesmeningit! Intratekal antikroppsproduktion förekommer - speciellt herpes-specifik IgM men uteblir ofta vid okomplicerad herpesmeningit. Fynd vid recidiverande HSV-2-meningit har utvÀrderats endast i begrÀnsad omfattning. Intratekal antikroppsproduktion kan hos vissa patienter pÄvisas med Western blot resp. ELISA-teknik.

Bedömning av serologiska fynd vid neonatal herpes: Snabb sannolikhetsdiagnos vid barnets insjuknande kan i de flesta fall erhÄllas genom jÀmförande analys av antikroppsprofil i serum mot herpes typgemensamma och specifika antigen hos mor och barn, speciellt om serum taget frÄn modern under graviditeten finns för analys. Hos modern ses i de flesta fall serokonverSion (primÀr infektion) eller antikroppsstegring av typgemensam-typspecifik aktivitet. Eftersom aktivering av moderns herpesinfektion ligger kring tidpunkten för partus sker antikroppsstegringen först efter barnets födelse, och barnet har de lÀgre IgG-titrar som fanns hos modern vid partus. Barnet visar antikroppssvar av klass IgM/IgA mot herpes simplex, som kan pÄvisas i serum och/eller likvor taget upp till 1-3 mÄnader efter insjuknandet, liksom persisterande antikroppsaktivitet vid uppföljning till 18 mÄnaders Älder. Vid antiviral lÄngtidsbehandling kan antikroppssvaret försvagas eller undertryckas.

Behandling och antimikrobiell resistens

Aciklovir, adenine-arabinoside (nukleosidanaloger) och fosfonomyrsyra Àr effektiva mot herpes simplex. SÄvÀl aciklovir som vidarabine har i multicenterstudier visats vara framgÄngsrik behandling mot HSV-encefalit och neonatal herpes. Vidarabine Àr svÄrt att administrera och ger risk för biverkningar, och anvÀnds som regel inte idag. Resistensutveckling mot antivirala medel ses frÀmst hos immunsupprimerade. ResistensbestÀmning kan vara indicerad pÄ virusstammar frÄn sÄdana patienter, och utförs vid FolkhÀlsomyndigheten.

Svarsrutiner

Herpes simplex-virus pÄvisat/ej pÄvisat. Herpesmeningit/encefalit orsakad av herpes simplex Àr anmÀlningspliktig.

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av HSV Àr anmÀlningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Enligt virologisk R-lista

REFERENSER

  • Aurelius E, Forsgren M, Skoog E, Sköldenberg B. Serodiagnosis of herpes simplex encephalitis by antibody capture enzyme-linked immunosorbent assay. Serodiagn Immunother lnfect Dis 1989;3:249-258.
  • Aurelius E, Johansson B, Sköldenberg B, Forsgren M. Encephalitis in immunocompetent patients due to herpes simplex virus type 1 or 2 as detennined by PCR or type-specific antibody assays of cerebrospinal fluid. J Med Virol 1993;39:179-186.
  • Aurelius E. Herpes simplex encephalitis, early diagnosis and immune activation in the acute stage and during long-term follow-up. Akademisk avhandling. Karolinska institutet, 1992.
  • Bergström T, Vahine A, Alestig K, Berglund P, Forsgren M, Lycke E. Primary and recurrent herpes simplex virus type 2 induced meningitis. J Infect Dis 1990;162:322-330.
  • Cinque P, Cleator GM, Weber T, Monteyne P, Sindic CJ. The role of laboratory investigation in the diagnosis and management of patients with suspected herpes encephalitis. A consensus report. J Neurology Neurosurgery and Psychiatry 1 996;61:339-345.
  • Cinque P, Vago L, Dahl H, Brytting M, Terreni MR, Fornara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 1996;10:951-958.
  • Forsgren M, Sköldenberg B, Jeansson S et al. Serodiagnosis of herpes encephalitis by indirect enzyme-linked immunosorbent assay, experience from a Swedish antiviral trial. Serodiagn Immunother Infect Dis 1989;3:259-271.
  • Juto P, Settergren B. Specific serum IgA, IgG and IgM antiody determination by a modified indirect ELISA-technique in primary and recurrent herpes simplex virus infection. J Virol Methods 1988;20:45-56.
  • Lakeman FD, Whitley RJ and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. J Infect Dis 1995;171:857-863.
  • Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.