Rabies (CNS)

Hoppa till: navigering, sök

Huvudartikel


Artikeln uppdaterad februari 2012.


Till innehÄllsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

innehÄllsförteckningen för Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar med Rabies, falldefinition


Rabies

SmittÀmnet

Rabiesvirus Àr ett höljeförsett RNA-virus. Rabiesvirus tillhör genus Lyssavirus i familjen Rhabdoviridae. Viruspartikeln har gevÀrskuleform och Àr cirka 180x75 nm i storlek. Den helikala nukleokapsiden utgörs av viralt RNA och 3 proteiner, som tillsammans reglerar virus förökning. Virus omges av ett hölje vars yttre yta Àr tÀckt av stavformade utskott som utgörs av glykoprotein. Lyssavirus förekommer i elva olika genotyper (2011). Klassiskt rabiesvirus tillhör genotyp 1 som förutom vaccinstammarna omfattar flertalet isolat frÄn dÀggdjur, insektsÀtande fladdermöss i Nordamerika och blodsugande fladdermöss i Latinamerika. Europeisk fladdermusrabies (genotyp 5 och 6) klassificeras som rabiesbeslÀktat virus dÄ fullstÀndigt korsskydd ej förekommer mellan genotyperna.

Rabiesvirus inaktiveras av tvÄl och detergenter, organiska lösningsmedel, upphettning och torkning samt vid högt och lÄgt pH.

Patogenes

Ytantigen (G-protein som Àr ett glykoprotein) anses spela stor roll för virus neurotropism genom att binda till specifika cellreceptorer.

Klinik

Rabiesvirus orsakar sjukdom i centrala nervsystemet och utbruten sjukdom leder sÄ gott som undantagslöst till döden. Inkubationstiden Àr vanligen 4-12 veckor, men kan, i undantagsfall, vara flera Är. Vid bett i ansikte och hals Àr inkubationstiden vanligtvis kort (ca 10-14 dagar).

Sjukdomen startar med milda och ospecifika symtom som feber, huvudvĂ€rk, oro och allmĂ€n trötthet. Ett tidigt karaktĂ€ristiskt symtom som upptrĂ€der hos ca 30-70 % av patienterna Ă€r smĂ€rta eller parestesier pĂ„ bettplatsen. Efter nĂ„gra dagar upptrĂ€der den akuta neurologiska fasen som kan förekomma i tvĂ„ kliniska varianter, furiös eller paralytisk rabies. Cirka 80 % av de som drabbas utvecklar den furiösa formen med bland annat hyperaktivitet, kramper, paralys och hallucinationer, periodvis uppvisas bisarrt beteende. Ett karaktĂ€ristiskt symtom som drabbar majoriteten av dessa patienter Ă€r hydrofobi ("vattuskrĂ€ck"). Den paralytiska formen av rabies kan vara svĂ„r att kĂ€nna igen. Den kliniska bilden domineras av en successivt tilltagande förlamning och misstas ofta för annan neurologisk sjukdom. I majoriteten av fallen intrĂ€ffar döden inom ett par veckor efter symtomdebuten, vanligen till följd av andningsinsufficiens eller hjĂ€rtstillestĂ„nd.

Behandling

Det Àr med korrekt post-expositionsbehandlig möjligt att effektivt förhindra sjukdom efter exposition. Behandlingen bestÄr av tre delar 1) lokal behandling med riklig tvÀtt (tvÄl och vatten) av exponerat omrÄde, 2) vaccin och 3) immunoglobulin.

Det finns ett fÄtal patienter (6-7 st) som överlevt rabies. Majoriteten av dessa fick rabiesvaccin före insjuknandet. Tre patienter har överlevt rabies utan rabiesspecifikbehandling. TvÄ av dessa behandlades enligt det sÄ kallade Milwaukee-protokollet.

Epidemiologi

Även om rabies Ă€r frĂ€mst en sjukdom som drabbar djur uppskattar WHO att mer Ă€n 55 000 mĂ€nniskor Ă„rligen avlider i rabies. Majoriteten av fallen ses i Asien och Afrika men Ă€ven Sydamerika rapporterar betydande antal humanfall. ÖvervĂ€gande delen av de som drabbas Ă€r barn < 15 Ă„r. Hund utgör den för mĂ€nniskan i sĂ€rklass farligaste smittkĂ€llan, mer Ă€n 99 % av alla fall av rabies hos mĂ€nniska Ă€r orsakade av hundbett. Sverige Ă€r rabiesfritt sedan mer Ă€n 100 Ă„r tillbaka.

Prevention

Vaccination i förbyggande syfte (pre-expositionsbehandling) rekommenderas till riskgrupper som i yrket kan tÀnkas exponeras för smitta. Pre-expositionsbehandling kan Àven övervÀgas till personer som ska vistas lÀngre perioder i omrÄden dÀr vaccin inte finns att tillgÄ.

Vid exposition av tidigare vaccinerad person ges tvÄ boosterdoser.

Vid positiv diagnos tas omedelbart stÀllning till immunprofylax för vÄrd- och laboratoriepersonal samt övriga kontakter. Boosterdoser av vaccin ges omedelbart efter en eventuell exposition, oavsett om tidigare vaccination eller ej. (eventuellt kan blodprov tas för titerbestÀmning hos tidigare vaccinerad, men resultatet skall inte invÀntas innan booster ges).

Provtagning

AllmÀnt

Rabies bör alltid has i Ätanke vid utredning av patienter med neurologisk sjukdom och som vistats i rabiesendemiskt omrÄde. Rabiesmisstanke grundas pÄ klinisk bild och anamnes. Det Àr inte möjligt att förutsÀga om en exponerad patient kommer att drabbas av rabies och risken för insjuknande mÄste bedömas efter exponeringssituationen.

Smittrisk, krav pÄ specifika reagenser och nödvÀndigheten av stÀndig metodologisk trÀning, gör att laboratoriediagnostik endast bör utföras pÄ speciallaboratorium. FolkhÀlsomyndigheten Àr det enda laboratoriet i Sverige som utför rabiesdiagnostik pÄ humanprover. Det skall observeras att ett negativt resultat i nÄgon av nedan beskrivna analyser talar emot, men utesluter inte diagnosen rabies och om frÄgestÀllningen kvarstÄr rekommenderas ny provtagning.

Provtagningsförfarande

Vid misstanke om rabiesinfektion uppmanas behandlande lÀkare och lokala laboratorier att kontakta FolkhÀlsomyndigheten för diskussion angÄende provtagningsförfarande.

Vid misstanke om rabies bygger diagnostiken i första hand pÄ pÄvisning av virus, virusantigen eller virusgenom. Valet av metod baseras i viss mÄn pÄ vilket provmaterial som finns tillgÀngligt, optimalt provmaterial Àr hjÀrnvÀvnad. Vid ante mortem-diagnostik Àr saliv och hÄrfollikelbiopsi förstahandsval men Àven likvor och urin Àr tÀnkbara provmaterial. Eftersom diagnosen kan vara svÄrfÄngad rekommenderas att flera olika provmaterial analyseras.

PÄvisning av antikroppar kan verifiera diagnosen hos ovaccinerad person. Dock upptrÀder antikroppar i serum tidigast 5-6 dagar efter symtomdebut och det finns flera fall av rabies beskrivna dÀr patienten avlidit utan att ha pÄvisbara antikroppsnivÄer.

Fynd av antikroppar i likvor talar för diagnosen oavsett vaccinationsstatus.

För pÄvisning av antikroppar efter vaccination krÀvs neutralisationstest.

Provmaterial

  • HjĂ€rnmaterial - taget som biopsi eller obduktionsmaterial. Vid obduktion friprepareras valda delar av hjĂ€rnan och smĂ„ stycken tas frĂ„n ammonshorn, hjĂ€rnstam, cortex och cerebellum i bĂ„da hjĂ€rnhalvorna. Provmaterialet lĂ€ggs i steril gasvĂ€v som fuktats med koksaltlösning.
  • HĂ„rfollikelbiopsi utförs med engĂ„ngsnĂ„l. LĂ€tt anestesi lĂ€ggs under den planerade biopsiplatsen och en biopsi pĂ„ 5-6 mm diameter tas. Biopsin skall tas frĂ„n hĂ„rigt omrĂ„de högt upp bakom örat och bör innehĂ„lla minst 10 hĂ„rfolliklar. Provmaterialet lĂ€ggs i steril gasvĂ€v som fuktats med koksaltlösning.
  • Saliv samlas i tvĂ„ sterila rör, cirka 2-3 mL i vardera. Till det ena röret tillsĂ€tts vĂ€vnadsodlings-medium med kalvserum och antibiotika. FĂ€rdigblandat medium kan erhĂ„llas frĂ„n FolkhĂ€lsomyndigheten.
  • Likvor (Csv)- cirka 2 mL samlas i sterilt rör utan tillsats.
  • Serum - cirka 3 mL serum eller 5 mL helblod utan tillsats
  • Urin - cirka 3 mL urin samlas i sterilt rör.

HjÀrnmaterial, hÄrfollikelbiopsi, saliv, likvor och urin packas i kyltransportör och sÀndes omgÄende i till laboratoriet.

Blodprov kan sÀndas med vanlig postgÄng.

Laboratoriediagnostik

Referensmetodik

PĂ„visande av virus - virusisolering

Isolering av rabiesvirus utförs i cellkultur. Provmaterialet (saliv, hÄrfollikelbiopsi, likvor, hjÀrnmaterial) blandas med musneuroblastomceller. Efter 18 timmars inkubering fixeras cellerna och vÀxt av virus pÄvisas med immunofluorescensteknik (IF). Svar kan lÀmnas inom 24 h efter provets ankomst till laboratoriet.

PĂ„visande av virusantigen – immunfluorescens (IF)

Imprints av hjÀrnvÀvnad eller hÄrfollikelbiopsi undersöks med direkt IF. Vid analys av hjÀrnimprints har metoden bÄde hög sensitivitet och specificitet. Metodens kÀnslighet Àr dock beroende av kvaliteten pÄ preparaten. Ett optimalt utförande krÀver dessutom en trÀnad mikroskopist. Svar kan lÀmnas inom 6 timmar efter provet ankomst till laboratoriet.

PĂ„visande av nukleinsyra – kvalitativ/kvantitativ PCR

För pÄvisning av virusgenom finns bÄde kvalitativ och kvantitativ PCR-teknik utarbetad. BÄda analyserna detekterar konserverade omrÄden av genen som kodar för nukleoproteinet. Den kvalitativa analysen Àr en nestad PCR som detekterar genotyp 1-6, den kvantitativa metoden detekterar genotyp 1, 5 och 6. Provsvar kan lÀmnas inom 24 timmar.

PĂ„visande av neutraliserande antikroppar - Rapid Fluorescent Focus Inhibition test, (RFFIT)

För kontroll av antikroppssvar efter vaccination krÀvs neutralisationstest. Analysen kan Àven anvÀndas för pÄvisning av antikroppar vid misstÀnkt rabiesinfektion. Neutralisationstestet innebÀr att antikropparna undersöks avseende sin förmÄga att neutralisera levande rabiesvirus. I cellodlingsplatta blandas en förutbestÀmd mÀngd virus med spÀdningar av patientprov. Antikropp och virus tillÄts binda i 90 minuter varefter BHK-21-celler tillsÀtts. Efter 22-24 timmars inkubering avlÀgsnas ovanvÀtskan och cellerna fixeras. DÀrefter fÀrgas cellerna med immunofluorescens. Testet Àr kvalitativt och kvantitativt. Provet svaras i IU/mL.

Genom jÀmförelse med internationell standard erhÄlls titervÀrden i IU/mL. GrÀns för immunitet 0,5 IU/mL. Testet diskriminerar ej mellan IgG och IgM.

Övriga diagnostiska metoder

AntigenpÄvisning

PÄvisning av virala antigen med ELISA eller rapid rabies enzyme immunodiagnosis (RREID) kan med fördel anvÀndas vid stora mÀngder prover, eftersom bÄda teknikerna relativt enkelt kan automatiseras. En annan fördel Àr att fluorescensmikroskop och vana vid mikroskopi ej behövs.

Serologi

För pĂ„visning av IgG och IgM finns indirekt IF (”in-house test”) och ELISA (kommersiell). BĂ„da analyserna kan svaras inom 4 timmar.

Neuropatologi

Rabies Negri Bodies i hjÀrnvÀvnad. Bild:CDC via Wikimedia Commons

Oftast ses inga förĂ€ndringar makroskopiskt. Histologiskt föreligger bilden av akut encefalit med perivaskulĂ€ra rundcellsinfiltrat, mikroglia och astrocytos. Den patognomona förĂ€ndringen Ă€r Negri bodies (pĂ„ svenska anvĂ€nds ibland begreppet Negrikroppar), vilka Ă€r runda eller ovala eosinofila cytoplasmatiska inklusioner, 1-7 ÎŒm i diameter. De Ă€r störst i pyramidalcellerna i hippocampus, i Purkinjecellerna i lillhjĂ€rnsbarken och i ryggmĂ€rgens framhornsceller.

Svarsrutiner

Text tillkommer

Laboratorierapportering

Rabies klassas som allmÀnfarlig sjukdom enligt smittskyddslagen (2004:168), och Àr bÄde allmÀlningspliktig och smittspÄrningspliktig.

AnmÀls enligt gÀllande falldefinition

Referensfunktioner

FolkhÀlsomyndigheten

REFERENSER

  • Grandien M, Hammarin A-L. Rabies - aktuell översikt. LĂ€kartidningen 1989;86:853-858.
  • WHO Expert Consultation on Rabies. First report. WHO Technical Report Series No 931, WHO, Geneva, 2004.
  • Trimarchi C V, Nadin-Davis S A. Diagnostic Evaluation. In Rabies 2nd ed. Eds: Jackson A C, Wunner W H, Oxford: Academic Press, 2007: 411-469
  • McElhinney L. M, Fooks A. R, Radford A.A. Diagnostic tools for the detection of rabies. EJCAP 2008:18(3) 224-231.
  • Rodney E. Willoughby, Jr., M.D., Kelly S. Tieves, D.O., George M. Hoffman, M.D., Nancy S. Ghanayem, M.D., Catherine M. Amlie-Lefond, M.D., Michael J. Schwabe, M.D., Michael J. Chusid, M.D., and Charles E. Rupprecht, V.M.D., Ph.D. Survival after Treatment of Rabies with Induction of Coma. N Engl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2508-14.