Varicella-zostervirus, VZV, (CNS)

Hoppa till: navigering, sök

Artikel granskas maj 2012


Till innehÄllsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinitionen Virala meningoencefaliter


Varicella-zostervirus, VZV, vid CNS-infektioner

SmittÀmnet

Herpesgruppens virus tillhör familjen Herpesviridae och bestÄr av herpes simplex virus typ1 (HSV-1) och typ 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) och humant herpes virus typ 6 (HHV-6), typ 7 (HHV-7) och typ 8 (HHV-8). Herpesgruppens virus har stora genom (125-248 kbp) som bestÄr av dubbelstrÀngat DNA. Genomet innesluts i en ikosahedral kapsid omgiven av ett hölje.

Karakteristiskt för herpesgruppens virus Àr deras förmÄga att efter genomgÄngen primÀr infektion etablera latens och dÀrmed senare reaktiveras.

Varicella-zoster virus (VZV ) liknar herpes simplex virus och klassificeras p.g.a. sin neurotropism tillsammans med HSV-1 och HSV-2 i en gemensam subgrupp; alfaherpesvirus.

VZV inaktiveras av intorkning, upphettning till 56 °C, detergenter och lipidlösningsmedel samt tvÄl och vatten. Virus Àr labilt i rumstemperatur. LÄngtidsförvaring bör ske vid -70 °C. VZV DNA Àr hÄllbart vid -20 °C.

Patogenes

Varicella-Zostervirus sprids frĂ„n vattkoppspatienter strax före och efter utbrottet av blĂ„sor och Ă€r det enda humanpatogena herpesvirus som sprids genom aerosol. Immunsupprimerade kan smitta t.o.m. 7:e dagen efter blĂ„sdebut. Smittsamheten Ă€r hög. Även blĂ„ssekret Ă€r smittsamt. Virus intrĂ€desport Ă€r orofarynx. Det sprids senare via regionala lymfkörtlar, och som primĂ€r och sekundĂ€r viremi till huden, och ger dĂ€r upphov till koppor. Även sensoriska nerver infekteras, och latens i sensoriska ganglier etableras. FrĂ„n gangliema kan virus senare i livet aktiveras och ge upphov till bĂ€ltros (zoster), som vanligen följer utbredningen av ett dermatom. En zosterpatient Ă€r mindre smittsam Ă€n en vattkoppspatient, men virus överförs via blĂ„ssekret och kan hos en icke immun individ ge vattkoppor.

Klinik (CNS- och neonatala VZV-infektioner)

Vattkoppor (varicella, pÄ engelska chicken pox ) Àr hos de allra flesta en godartad sjukdom. Hos immundefekta patienter Àr varicella en fruktad sjukdom, och Àven zoster kan ha ett mycket allvarligt förlopp hos dessa patienter.

VZV kan infektera hjÀrnan. Meningoencefalit komplicerar varicella hos uppskattningsvis 1-2/10 000 immunkompetenta (vanligen 2-6 dagar efter insjuknandet i varicella). CerebellÀr ataxi Àr ett vanligare symtom. Andra neurogena komplikationer Àr myelit, optikusneurit och Guillain-Barrésyndrom (GB-syndrom). CNS-affektion, sÄsom meningoencefalit och GB-syndrom Àr betydligt vanligare i samband med zoster. Vid andra manifestationer som zoster-ophtalmicus, akut retinal nekros, perifer facialispares med eller utan blÄsor (Ramsay-Hunt syndrom) föreligger ofta en viss grad av hjÀrnstamsengagemang eller encefalit. CNS-affektion orsakad av reaktiverad VZV kan föreligga utan upptÀckbara zosterblÄsor, varför frekvensen zosterencefalit tidigare varit underskattad.

Hos immunsupprimerade patienter Àr sÄvÀl VZV-encefalit som zosterencefalit fruktade komplikationer.

Neonatal VZV-infektion: Enstaka fall av kongenitalt överförd varicella-zostervirusinfektion har beskrivits i samband med varicella hos mamman under tidig graviditet. CNS-lesioner har uppkommit som följd av t.ex. ögonskador och kortikal atrofi med försÀmrad motorisk utveckling. Missbildningar av extremiteter ses. Mera fruktad Àr dock en sent (strax före förlossningen) överförd kongenital infektion, dÄ barnet kan utveckla en disseminerad varicella med CNS -engagemang.

En kongenitalt över förd, neonatalt debuterande varicellainfektion kan förebyggas genom att ett exponerat barn behandlas med zoster-immunglobulin genast efter födelsen. Vid genombrott eller försummad profylax rekommenderas aciclovirbehandling av neonatal varicella.

Epidemiologi

Av vuxna svenskar har 95-97 % genomgĂ„tt vattkoppor. Mellan 50-75 individer med VZV-meningoencefalit anmĂ€ls Ă„rligen till FolkhĂ€lsomyndigheten.

Se ocksÄ CNS-infektioner-epidemiologi[1]

Prevention

Det finns effektiva levande försvagade vaccin mot varicella. I Sverige rekommenderas för nÀrvarande vaccination av immunsupprimerade, seronegativa patienter. I USA och Japan rekommenderas vaccination av alla barn frÄn 12 mÄnaders Älder.

Provtagning

  • Varicellaencefalit (encefalit under pĂ„gĂ„ende vattkoppor): Serologisk diagnostik respektive antigenpĂ„visning anvĂ€nds för sĂ€kerstĂ€llande av varicelladiagnos (se nedan). VĂ€l utvĂ€rderade material för pĂ„visande av VZV DNA och intratekal antikroppsproduktion finns ej, men bĂ€gge analyserna bör genomföras.
  • Zosterencefalit (encefalit i samband med reaktivering): NukleinsyrapĂ„visning i kombination med analys av intratekala antikroppar Ă€r referensmetodik.

Laboratoriediagnostik

AllmÀnt om CNS-diagnostik

Referensmetodik VZV

NukleinsyrapÄvisning

BegrÀnsade publicerade studier visar att VZV DNA-analys i likvor Àr det hittills bÀsta diagnostiska instrumentet, som möjliggör direktdiagnostik och dÀrmed ocksÄ adekvat antiviral behandling. Analys av VZV DNA i likvor med PCR-teknik av hög, vÀl kontrollerad kÀnslighet (nivÄ 20 genom) bör anvÀndas. Enskild metod kan Ànnu ej utpekas. UtvÀrderade studier visar att sÄvÀl nestad teknik som enkel PCR följd av hybridisering Àr anvÀndbara. Extraktion av DNA Àr i de flesta likvorprov obehövlig. Kontroll av eventuella hÀmmande faktorer i likvorprov bör utföras. Vid hÀmning, eller om högre kÀnslighet efterstrÀvas analyseras provet efter extraktion av DNA frÄn en större provmÀngd. Verifikation av positivt fynd med alternativa primerpar rekommenderas om diagnos ej verifieras med annan diagnostik (se nedan).

Serologi

Intratekal antikroppsproduktion kan pÄvisas genom parallell titrering av samtidigt tagna likvor/serumprov med indirekt ELISA. Ett mycket stort antal kommersiella och in-house ELISA-metoder finns tillgÀngliga, men ingen av dessa kan framhÄllas som referens. Antiroppsanalyserna har mycket hög sensitivitet och specificitet, undantagandes viss korsreaktivitet med herpes simplex. Serologi fungerar sÀllan vid undersökning av immunsupprimerade patienter.

Övriga diagnostiska metoder

Virusisolering

Virusodling utförs vanligen i humana lungfibroblaster. Isolering av virus möjliggör vidare karakterisering. Hög kÀnslighet föreligger vid odling i material frÄn blÄsinnehÄll och blÄssekret under de tre första dagarna vid vattkoppor och upp till en vecka vid bÀltros men virus inaktiveras mycket lÀtt under eventuell transport. Hos immunsupprimerade kvarstÄr virus avsevÀrt lÀnge tid. I likvor Äterfinns sÀllan infektiöst virus. Bred virusisolering Àr frÀmst av differentialdiagnostiskt vÀrde. Prov (rikligt med sekret och blÄsa-sÄrbottenceller) bör tas frÄn fÀrskast möjliga förÀndringar. Transportsubstrat bör anvÀndas.

AntigenpÄvisning

Direktdiagnostik med immunfluorescens pÄ blÄsbottenmaterial kan utföras pÄ laboratoriet inom nÄgon timme. Metodens kÀnslighet Àr starkt avhÀngig av provtagningen men den har hög kÀnslighet i representativt cellmaterial frÄn blÄsa-sÄrbotten frÄn fÀrska sÄr-blÄsor fram till krustabelÀggning. (Provtagningsanvisningar och teknik, se Genital herpes simplex-infektion).

NukleinsyrapÄvisning

VZV DNA-pÄvisning frÄn blÄsmaterial har i begrÀnsade studier visats ha mycket hög sensitivitet och specificitet. HjÀrnbiopsi har i enstaka fall givit VZV-diagnos vid encefalit. VZV DNA-analys i övriga material kan utföras vid speciella frÄgestÀllningar. Vid VZV-encefalit hos immunsupprimerad dÀr intratekalt immunsvar ofta uteblir Àr VZV DNA-analys med PCR-teknik förstahandsmetodik.

Övrig serologi

Vid misstanke pÄ VZV-encefalit/meningit bör serologisk analys av likvor/serum i akut och konvalescentstadium alltid efterstrÀvas. Förutom referensmetoden kan följande undersökningsmetoder anvÀndas:

Western blot och immunfixeringsteknik. Samtidig analys görs av likvor/serum. För att korrigera för ev lÀckage analyseras spÀdningar av likvor och serum med samma totala IgG-innehÄll.

Immunfluorescensteknik anvÀnds för analys av IgM-, IgA-, IgG-svar i serum samt i likvor vid primÀrinfektioner.

Bedömning av seroiogiska fynd vid varicellaencefalit: Förekomst av VZV IgM i serum indikerar aktuell varicellainfektion. Detta verifieras med serokonversion eller signifikant antikroppsstegring av specifikt IgG, pÄvisning av VZV-antigen i blÄsmaterial eller typisk klinisk bild. Intratekal antikroppsproduktion bör avspegla VZV-infektion i CNS. Zosterencefalit hos immunkompetent individ: AntikroppsnivÄn i serum Àr vid zoster hög. IgG-stegring kan ofta pÄvisas endast om första serum tagits tidigt i förloppet. IgM-produktion ses hos mÄnga, men inte alla patienter, och förutsÀtter att kÀnslig teknik anvÀnds. Intratekal produktion av VZV-specifik antikroppsnivÄ av olika immunglobulinklasser (IgM, IgA, IgG) pÄvisas i stigande frekvens under de tvÄ-tre första veckorna. IgG-aktivitet kvarstÄr sannolikt i Äratal. KÀnsligheten och specificiteten Àr mycket hög (definierad med DNA-analyser som referensmetod). Antiviral terapi hindrar som regel ej antikroppssvar.

Behandling och antimikrobiell resistens

Aciklovir, famciklovir och adenin-arabinoside (licenspreparat), som Àr nukleosidanaloger, samt fosfonomyrsyra Àr effektiva mot varicella zoster. ResistensbestÀmning av virusstammar frÄn patienter med terapisvikt kan vara indicerad.

Svarsrutiner

  • Varicella-zostervirus pĂ„visat/ej pĂ„visat i Csv (nukleinsyra- eller odlingspĂ„visning)
  • Specifik intratekal antikroppsproduktion mot agens (anges) talande för aktuell infektion pĂ„visad/ej pĂ„visad.
  • Specifikt virusantikroppssvar i serum och Csv indikerande aktuell infektion pĂ„visad/ej pĂ„visad.

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av VZV Àr anmÀlningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Se virologisk R-lista.

REFERENSER

  • Andiman WA, White-Greenwald M, Tinghitella T. Zoster encephalitis. Isolation of virus and measurement of varicella-zoster specific antibodies in cerebrospinal fluid. Am J Med 1982;73:769-772.
  • Bergström T. Olofsson S, Studahi M, Kyllerman M, Darin NJ, Martinell JJ, Ricksten Å. Genamplifiering vid virala CNS-infektioner. Snabb diagnostik av herpesgruppens virus. LĂ€kartidningen 1995;92:427-432.
  • Bergström T. Polymerase Chain Reaction for Diagnosis of Varicella Zoster Virus Central Nervous System Infections without Skin Manifestations. Scand 3 Infect Dis 1996;Suppl 100:41-45.
  • Cinque P, Vago L, Dahl H, Brytting M, Terreni MR, Fomara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 1996; 10:951-958.
  • Gershon A, Steinberg S, Greenberg 5, Taber L. Varicella-zoster associated encephalitis: detection of specific antibody in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol 1980;12:764-767.
  • Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.
  • Puchhammer-Stöckl E, Popow-Kraupp T, Heinz FX, Mandl CW, Kunz C. Detection of varicella-zoster virus DNA by polymerase chain reaction in the cerebrospinal fluids of patients suffering from neurological complications associated with chicken pox or herpes zoster. 3 Clin Microbiol l991;29:15l3-15l6.
  • Shoji H, Honda Y, Hurai I, Sato Y, Oizumi K, Hondo R. Detection of varicella-zoster virus DNA by polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid from patients with herpes zoster meningitis. J Neurol l992;239:69-70.