Antimykotika

Från Referensmetodik för laboratoriediagnostik
Hoppa till navigering Hoppa till sök
Den utskrivbara versionen stöds inte längre och kanske innehåller renderingsfel. Uppdatera din webbläsares bokmärken och använd standardutskriftsfunktionen istället.

Till innehållsförteckningen för Referensmetodik:Svampinfektioner



Antimykotika

De flesta används på grund av toxicitet och andra faktorer inte för systemisk behandling av invasiva svampinfektioner, men används i salvor och krämer, i synnerhet azoler. Koncentrationen av antimykotika i salvan eller krämen överstiger vanligen vida den, som fordras för antimykotisk effekt, varför den terapeutiska effekten nästan alltid är en fråga om att nå fram till svampen. Dessa medel (mikonazol, ekonazol, klotrimazol, bifonazol) har sedan 1983 kunnat köpas utan recept på apotek. Trots detta har resistensutveckling hos dermatofyter ännu inte blivit något praktiskt problem. Resistens mot antimykotika hos kliniska svampisolat förekommer dock i Sverige. Det har därför föreslagits att ett nationellt program för övervakning av resistensutveckling hos svamp upprättas.

För behandling av invasiva svampinfektioner finns bara 4-5 olika medel, amfotericin B och intrakonazol de enda med aktivitet mot Aspergillus. Tre viktiga substansfamiljer utövar alla sin antimykotiska effekt via inverkan på ergosterol i svamparnas cytoplasmamembran, en komponent som skiljer sig från sterolerna främst kolesterol i animalcellernas plasmamembran. Dessa familjer är polyener (amfotericin B), azoler (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol) och allylaminer (terbinafin). Flucytosin å andra sidan ingriper i svamparnas nukleotid metabolism genom konversion till 5-fluorouracil.

Farmakologi och behandling detaljredovisas inte i denna skrift. I stället hänvisas till FASS och arbeten från Läkemedelsverket.


Polyener

Amfotericin B

Amfotericin B är en makrocyklisk polyen som bildas av Streptomyces nodosus.

Polyener absorberas obetydligt från magtarmkanal eller hud. Amfotericin B för generell behandling ges därför intravenöst. Amfotericin finns också för parenteralt bruk i liposomala beredningsformer och andra lipidkomplex.


Med de olika amfotericinpreparationerna erhålls de högsta koncentrationerna i lever, mjälte, njurar och lungor. De högsta koncentrationerna i lever och mjälte uppkommer efter injektion av liposomalt amfotericin. Däremot är i detta fall njurkoncentrationerna lägre, vilket ofta är en fördel ur toxicitetssynpunkt.

Verkningsmekanism. Amfotericin B binder till ergosterol i svampcellmembranen, vilket leder till att barriärfunktionen förloras och cellinnehåll läcker ut. Inom terapeutiska koncentrationer leder detta ofta till fungicid effekt.

Känsliga organismer och resistensutveckling. Amfotericin B har en mycket bred verkan inkluderande Aspergillus, Candida, Cryptococcus neoformans, vissa former av zygomykos, hyfomykos och feohyfomykos. Effekt brukar dock saknas vid Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii), S. prolificans och Trichosporon beigelii-gruppen.


Initialt kan amfotericin ges i kombination med flucytosin för att uppnå ev. synergistisk antimykotisk effekt, särskilt vid jästinfektioner.


Utveckling av amfotericinresistens är sällsynt. Resistenta stammar av Candida lusitaniae och Candida tropicalis har uppkommit under behandling. De resistenta stammarna har visat nedsatt halt av ergosterol i cellmembranet. Även resistent Candida albicans och Candida glabrata har uppkommit under behandling, men detta är synnerligen sällsynt.


Nystatin

Nystatin är en polyen som till kemisk struktur och verkningsmekanism mycket liknar amfotericin B. Nystatin används för lokal slemhinnebehandling särskilt candidos i mun och svalg, samt på Candida-infektioner i huden. Resistensbestämning är sällan indicerad. En liposomal beredning för iv bruk kan komma att introduceras.


Flucytosin

Flucytosin (5-fluorocytosin) är en syntetisk fluorerad pyrimidin som absorberas väl efter peroralt intag. Till skillnad från amfotericin B är flucytosin mycket vattenlösligt och distribueras i de flesta organ. Eftersom 5-Fc i höga koncentrationer är toxiskt framför allt mot benmärg är koncentrationsbestämning obligatorisk, särskilt vid kombination med amfotericin B.

Verkningsmekanism. Flucytosin transporteras in i känsliga celler med hjälp av cytosinpermeas och omvandlas där av cytosindeaminas till 5fluorouracil, som byggs in i RNA istället för uracil. Detta leder till rubbad proteinsyntes. Dessutom blockerar flucytosin tymidylatsyntetas vilket hämmar DNA-syntes.

Känsliga organismer och resistensutveckling. Ett begränsat spektrum av organismer är känsliga för flucytosin, däribland Candida-arter, Cryptococcus neoformans och vissa mögelsvampar som Cladosporium carrionii, Fonsecaea-arter och Phialophera verrucosa.

Vissa C. albicans, C. glabrata och andra Candida-arter samt Cryptococcus neoformans-stammar är resistenta. Resistens uppträder såväl från början som under behandlingens gång. Den vanligaste orsaken till resistens tycks vara förlust av enzymet uridinmonofosfatpyrofosforylas.

Flucytosin verkar huvudsakligen fungistatiskt och används sällan som ensamt antimykotikum annat än vid kromoblastomykos eller eventuellt vid urinvägsinfektion med känsliga Candida-arter. Oftast ges istället flukonazol. Skälet till detta är framför allt den höga benägenheten till resistensutveckling hos 5-FC. Flucytosin bör därför kombineras med annat antimykotikum. En vanlig kombination, som ofta har synergistisk effekt, är med amfotericin B vid behandling av kryptokockos och invasiv candidos. 5-FC har också med fördel kombinerats med flukonazol.


Azoler

Ett stort antal imidazol-derivat har fått användning vid lokalbehandling av mykoser.

Triazolerna flukonazol, itrakonazol och nyligen även vorikonazol har fått ökande användning vid invasiva mykoser.

Flukonazol är ett fungistatiskt antimykotikum som till följd av sin låga toxicitet fått vidsträckt användning. Det är en tämligen vattenlöslig substans, som absorberas väl efter peroral tillförsel och även kan ges parenteralt.

Itrakonazol är lipofilt och synnerligen svårlösligt i vatten. Det absorberas ofullständigt (ca 55%) från magtarmkanalen. En lösning som resorberas bättre än andra beredningar har nyligen introducerats.


Övriga azoler

Vorikonazol har effekt mot såväl jäst som mögelsvampar och kan därför vara ett alternativ vid misstänkt mykos med okänt agens, särskilt hos immunsupprimerade patienter.

Ketokonazol är en imidazol med fungistatisk effekt. Enda indikation idag är kronisk slemhinnecandidos. Ketokonazol finns också i schampo mot mjäll (Malassezia/Pityrosporum). Lokalt använda azoler på hud och i vagina är bifonazol, ekonazol, klotrimazol och mikonazol. De har samma verkningsmekanism som ketokonazol och är verksamma mot merparten hudsvampar. Resistensbestämning utförs inte rutinmässigt.

Verkningsmekanism. Azolerna blockerar den cytokrom P450-beroende 14-alfa-demetyleringen av lanosterol, vilken är ett viktigt steg i bildningen av ergosterol, som är den viktigaste sterolen i cellmembranet hos svampar. Resultatet leder till brist på ergosterol i cellmembranet och ansamling av metylerade steroler. Detta leder till rubbningar av flera membranberoende cellfunktioner.

Känsliga organismer och resistensutveckling. Ketokonazol har fungistiatisk effekt mot flertalet patogena svamparter vid peroral administrering.

Ketokonazolresistens vid kronisk mukokutan candidiasis beskrevs redan i början av 1980-talet. Ketokonazol som peroralt läkemedel har ersatts av flukonazol och itrakonazol.

Flukonazol är aktivt mot många jästsvampar som t.ex. C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis och C. neoformans. Även de geografiskt lokaliserade dimorfa svamparna Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum och Paracoccidioides brasiliensis är känsliga. Däremot visar Candida krusei och vanligen C. glabrata (ca 85 %) nedsatt känslighet in vitro, vilket motsvaras av terapiresistens. Även Aspergillus och zygomyceter är resistenta in vitro och in vivo.

Efter långvarig behandling (>1 år) med flukonazol till AIDS-patienter för candidos i munhåla och esofagus uppkommer inte sällan resistenta C. albicans -stammar. Dessa visar i viss utsträckning korsresistens med itrakonazol och övriga azoler, dock ej alltid.

Itrakonazol har effekt förutom mot jästsvampar och dimorfa svampar även mot vissa mögel, särskilt Aspergillus-arter där det är ett alternativ vid icke livshotande infektioner. Det används även för peroral behandling av dermatofytoser, särskilt nagelinfektioner. För zygomykos rekommenderas däremot amfotericin B. Vid sporotrikos och feohyfomykos är itrakonazol ett förstahandsval. Det är viktigt att kontrollera serumkoncentrationen vid svåra infektioner, då absorptionen kan variera.


Allylaminer

Terbinafin

Terbinafin är en allylamin med brett antimykotiskt verkningsspektrum. Det är ett lipofilt läkemedel, som tycks koncentreras i dermis, epidermis och fettväv. Det förekommer i stratum corneum redan några timmar efter oral dosering som en följd av sekretion i talgkörtlarna. Det har påvisats i de distala delarna av naglarna efter 4 veckors behandling, vilket talar för att diffusion från nagelbädden är betydelsefull för läkemedlets penetration.

Verkningsmekanism. Terbinafin hämmar specifikt skvalenepoxidas, som är ett tidigt enzym i bildningen av ergosterol, den viktigaste sterolen i svampcellmembraner. Som följd av detta ansamlas skvalen i cellen, vilket leder till cellmembranförstöring och celldöd.

Känsliga organismer. Terbinafin hämmar dermatofyter vid mycket låga koncentrationer och dess kliniska användning är f.n. begränsad till dessa infektioner. In vitro är det även aktivt mot Aspergillus-arter, Cryptococcus neoformans och även andra patogener, men det har inte haft verkan in vivo. Det är fungistatiskt för C. albicans men fungicid för vissa andra Candida-arter inklusive C. parapsilosis. Det används vid svampinfektioner i naglar och hud när utvärtes behandling ej anses lämplig eller ej givit önskat resultat. Terbinafin har tillsammans med itrakonazol alltmer kommit att ersätta griseofulvin som därför inte beskrivs här.