Enterohemorragiska Escherichia coli (EHEC)

Huvudartikel

---

Till innehållsförteckningen för Referensmetodik: Tarminfektioner, 2:a upplagan 2002

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar med falldefinition i artikeln EHEC, infektion med

---

Enterohemorragiska Escherichia coli (EHEC)

Smittämnet

Sjukdomsframkallande enterohemorragiska E. coli (EHEC) koloniserar tjocktarmen och producerar cytotoxiner som är aktiva på veroceller. Två huvudtyper av Verocytotoxiner, VT1 och VT2, med biologiskt likartad aktivitet har beskrivits hos E. coli (Scotland 1985). VT1 är identiskt med Shigatoxinet (Stx) som produceras av Shigella dysenteriae typ 1 (O´Brien, 1983). Sekvensvarianter finns hos båda typerna, men VT1 är mer konserverad. I internationell litteratur förkommer analogt begreppet Shigalike-toxin (SLT-I och SLT-II). Calderwood et al. har föreslagit en förenklad nomenklatur. Eftersom alla dessa toxiner är strukturellt och funktionellt homologa kan de definieras som en familj av Shigatoxiner (Stx). De två huvudtyperna betecknas Stx1 och Stx2 och motsvarande gener stx1 och stx2. Denna nomenklatur förekommer alltmer i den internationella litteraturen och kommer därför att användas i den följande texten.

Toxingenerna är inkorporerade i lambdoida profager i bakteriegenomet. En och samma bakterie kan ha mer än en profag och därmed olika kombinationer av stx-gener t.ex. stx1+stx2 eller två stx2-gener. Toxinproduktionen ligger normalt på relativt låg nivå. Om profagen induceras till lytisk cykel, d.v.s. fagpartiklar bildas, ökar toxinproduktionen markant. Vid den följande bakteriolysen frigörs toxin samt bakteriofager med stx-gen inkorporerad i faggenomet. En hög toxinkoncentration i tarmen svarar alltså inte nödvändigtvis mot ett högt bakterietal. Bakteriofager i tarmen kan infektera och lysogenisera andra tarmbakterier (inklusive E. coli), som därmed får förmågan att producera Shigatoxin. Generellt kan dock inte alla dessa betraktas som virulenta och toxingenen förloras ofta vid kultivering och förvaring.

Ytterligare inte helt kartlagda virulensfaktorer anses nödvändiga för att förklara symtom associerade med EHEC. På en kromosomal patogenicitetsö, LEE, som även finns i EPEC, finns ett 30-tal gener samlade. Dessa kodar bland annat för ett adhesin (intimin), ett sekretoriskt system (typ III) samt ett flertal andra proteiner, t.ex. Tir. Intimin, som kodas av eae-genen är starkt kopplad till serotyper associerade med sjukdom. Det plasmidkodade EHEC-hemolysinet (ehx), som ursprungligen identifierades i E. coli O157:H7, är något mindre kopplat till dessa serotyper. Till skillnad från intimin, som är relativt ovanligt hos nötdjursisolat, återfinns hemolysinet frekvent i isolat från nötboskap.

Över 200 serotyper av Stx-producerande E. coli har isolerats från nötkreatur. Av dessa har >100 också isolerats från människa, med olika grad av symtomatologi. E. coli O157:H7 utgör den vanligaste EHEC-serotypen världen över. I Tyskland, Tjeckoslovakien och Ungern återfinns en orörlig variant av O157, O157:H-, som jäser sorbitol till skillnad från O157:H7. Sorbitolpositiva O157:H- utgör cirka hälften av alla O157-isolat i södra Tyskland. I kontinentala Europa utgörs 80 % av EHEC-isolaten av non-O157 serotyper, varav de vanligaste är O26:H11, O111:H8 och O103:H2. I Sverige är O157:H7 vanligast, men vid perioder utan större utbrott av O157:H7 dominerar non-O157 serotyper. Under 1998 utgjordes 2/3 av EHEC som isolerats från feces vid SMI av non-O157 serotyper.

Vanligast i Sverige är O121:H19 följd av O26:H11 och O103:H2, men i övrigt utgör isolaten en mycket heterogen grupp bestående av >20 olika O-serogrupper. Det kan inte uteslutas att enstaka STEC-isolat uppstått i patientens tarm genom infektion av fager med stx-gen emanerande från exempelvis O157:H7 som utgjort den ursprungliga orsaken till sjukdom.

Patogenes och patofysiologi

EHEC koloniserar tjocktarmen. Shigatoxinet anses vara den egentliga virulensfaktorn. I djurförsök har man visat att renat toxin kan ge samma systemiska symtombild som EHEC. Stx är ett s.k. 1A+ 5B toxin i vilket A-enheten har enzymatisk aktivitet, medan B binder toxinet till receptorn, Gb3, som finns på ytan av eukaryota celler. Efter upptag av toxinet translokeras A-subenheten in i cytoplasman där den stänger av proteinsyntesen genom att katalysera nerbrytning av 28S-rRNA varvid cellerna dör. Stx inducerar också signalkaskader som leder till apoptos hos endotel- och epitelceller. Stx kan passera in i blodbanorna och binda till endotelceller i njuren, vilka är rika på Gb3-receptorer. Stx har förmodats vara orsak till de patologiska förändringar i njuren som är karakteristiska för HUS. Senare forskning indikerar att detta troligen ej beror på direkt intoxikation utan i stället på en Stx-medierad aktivering av immunceller i tarmen, eller en kombination av båda effekterna. Shigella dysenteriae 1 är förutom STX-bildande även invasiv.

De serotyper som vanligen associeras med svår sjukdom inducerar lokalt upplösning av mikrovilli och piedestalbildningen (A/E) liknar men är ej identisk med den som induceras av EPEC. Hur viktig A/E-fenotypen är för patogenesen hos EHEC är ej helt klar då flera serotyper som saknar den också ger samma svåra symtom.

Symtom och klinisk bild

Sjukdomsbilden associerad med EHEC utgör ett brett spektrum av symtom från mild diarré till livshotande hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS). Vissa individer kan vara helt symtomfria trots höga bakterietal och fritt toxin i feces.

Många patienter drabbas först av vattnig diarré som inom 1-2 dagar kan övergå till blodig diarré och hemmoragisk kolit (HC). Kraftig buksmärta är mycket vanligt. Studier av större utbrott av O157:H7 visar på att i grova drag 5-10 % av patienterna utvecklar HUS med akut njurdysfunktion, hemolytisk anemi och trombocytopeni. Vissa patienter med HUS uppvisar även neurologiska symtom. I ett internationellt perspektiv har förbättrade behandlingsmetoder reducerat dödligheten vid HUS från 50 % till 10 % på 20-30 år.

Profagen kan bl. a. induceras av vissa antibiotika t.ex. ciprofloxacin både in vitro och in vivo medan t.ex. fosfomycin ej har denna effekt. En prospektiv studie visade på en ökad risk för HUS hos barn (<10 år) efter behandling med trimetoprim-sulfa och betalaktamer.

Epidemiologi

Följ länken Speciell epidemiologi-infektioner i mage och tarm

Prevention

Hand- och livsmedelshygien är hörnstenar för förhindrande av smitta. Smitta från person till person förekommer. Det är viktigt att tillreda maten väl, vilket innebär att kött bör genomstekas och mjölk vara pastöriserad. Grönsaker, sallat och frukt sköljs noga. Efter all kontakt med nötkreatur bör händerna tvättas.

Nomenklatur

Shigatoxin-producerande E. coli (STEC) betecknas även VTEC (Verotoxin producerande E. coli eller verotoxigena E. coli) eller SLTEC (Shiga-like-toxin producerande E. coli) i internationell litteratur. Förespråkarna av VTEC-begreppet menar att STX bör reserveras för Shigella dysenteriae 1. EHEC betraktas ibland som en undergrupp av STEC. Den ursprungliga diagnosen gällde enbart O157:H7, men utvidgades senare till att omfatta alla STEC som kan förorsaka blodig diarré och HUS. För det diagnostiska laboratoriet är det inte möjligt att skilja på sjukdomsframkallande och icke sjukdomsframkallande organismer. Begreppet EHEC måste därför vara applicerbart på alla STEC från människa som uppfyller minimikriterierna.

Provtagning

Följ länken för detaljerade anvisningar

Laboratoriediagnostik

Följ länken för detaljerad information‎

Svarsrutin

• E. coli-isolat från människa med påvisad stx1- och/eller stx2-gen anges som fynd av Shigatoxinbildande E. coli med kommentaren ”Kan överensstämma med EHEC”. stx–positiva isolat av serogrupp O157 utsvaras EHEC O157.

• Även prov där stx-genen påvisats utan att enskild koloni identifierats kan besvaras positivt. Om försök att isolera stx-positiv stam misslyckats anges detta i svaret. Samtidig närvaro av stx- och eae-gen anges också i förekommande fall.

Laboratorierapportering

Alla fynd av EHEC skall anmälas av laboratoriet enligt smittskyddslagen (2004:168), allmänfarliga sjukdomar, via SMInet till Folkhälsomyndigheten och smittskyddsläkaren.

Referensfunktioner

Ej beslutade

REFERENSER

• Calderwood, S. B., D. W. K. Acheson, G. T. Keusch, T. J. Barrett, P. M. Griffin, N. A. Strockbine, B. Swaminathan, J. B. Kaper, M. M., Levine, B. S. Kaplan, H. Karch, A. D. O'Brien, T. G. Obrig, Y. Takeda, P. I. Tarr, and I. K. Wachsmuth. 1996. Proposed new nomenclature for SLT (VT) family. ASM News 1996;62:118-119.

• Caprioli A and Tozzi A. Epidemiology of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Infections in Continenal Europe. In: Escherichia coli O157:H7 and Other Shiga Toxin-Producing E. coli Strains. Edited by J. B. Kaper & A. D. O’Brien. Washington, DC: Am Soc Microbiol 1998.

• Elliott SJ, Wainwright LA, McDaniel TK, Jarvis KG, Deng YK, Lai LC, McNamara BP, Donnenberg MS, Kaper JB. The complete sequence of the locus of enterocyte effacement (LEE) from enteropathogenic Escherichia coli E2348/69. Mol Microbiol 1998;28:1-4.

• Furst S, Scheef J, Bielaszewska M, Russmann H, Schmidt H, Karch H. Identification and characterisation of Escherichia coli strains of O157 and non-O157 serogroups containing three distinct Shiga toxin genes. J Med Microbiol 2000;49:383-386.

• Gyles C, Johnson R, Gao A, Ziebell K, Pierard D, Aleksic S, Boerlin P. Association of enterohemorrhagic Escherichia coli hemolysin with serotypes of shiga-like-toxin-producing Escherichia coli of human and bovine origins. Appl Environ Microbiol 1998;64:4134-4141.

• Karch H, Meyer T, Russmann H, Heesemann J. Frequent loss of Shiga-like toxin genes in clinical isolates of Escherichia coli upon subcultivation. Infect Immun 1992;60:3464-3467.

• Kohler B, Karch H, Schmidt H. Antibacterials that are used as growth promoters in animal husbandry can affect the release of Shiga-toxin-2-converting bacteriophages and Shiga toxin 2 from Escherichia coli strains. Microbiology 2000;146:1085-1090.

• Löfdahl S, Ramberg M, Hedenström I and Cheasty T. Human infections with non-O157 VTEC in Sweden: prevalence of serotypes and virulence genes. Abstract. Pathogenicity and Virulence of VTEC Meeting, Liege 1999.

• Muhldorfer I, Hacker J, Keusch GT, et al. Regulation of the Shiga-like toxin II operon in Escherichia coli. Infect Immun 1996;64:495-502.

• Neely, M. N. & Friedman, D. I. Functional and genetic analysis of regulatory regions of coliphage H-19B: location of Shiga-like toxin and lysis genes suggest a role for phage functions in toxin release. Mol Microbiol 1998;28:1255-1267.

• O'Brien, A. D., and G. D. La Veck. Purification and characterization of a Shigella dysenteriae 1-like toxin produced by Escherichia coli. Infect Immun 1983;40:675-683.

• Paton JC, Paton AW. Pathogenesis and diagnosis of Shiga toxin-producing Escherichia coli infections. Clin Microbiol Rev 1998;11:450-479.

• Schmidt H, Kernbach C, Karch H. Analysis of the EHEC hly operon and its location in the physical map of the large plasmid of enterohaemorrhagic Escherichia coli O157:H7. Microbiology. 1996;142:907-914.

• Scotland, S. M., H. R. Smith, and B. Rowe. Two distinct toxins active on vero cells from Escherichia coli O157. Lancet 1985;ii;885-886.

• Scotland, S. M., H. R. Smith, G. A. Willshaw, and B. Rowe. Verocytotoxin production in strains of Escherichia coli is determined by genes carried on bacteriophage. Lancet 1983;ii:216.

• Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. The Risk of the Hemolytic-Uremic Syndrome after Antibiotic Treatment of Escherichia coli O157:H7 N Engl J Med 2000;342:1930-1936.

• Zhang X, McDaniel AD, Wolf LE, Keusch GT, Waldor MK, Acheson DW. Quinolone antibiotics induce Shiga toxin-encoding bacteriophages, toxin production, and death in mice. J Infect Dis 2000;181:664-670.