Varicella-zostervirus, VZV, (CNS)

Artikel granskas maj 2012

---

Till innehållsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinitionen Virala meningoencefaliter

---

Varicella-zostervirus, VZV, vid CNS-infektioner

Smittämnet

Herpesgruppens virus tillhör familjen Herpesviridae och består av herpes simplex virus typ1 (HSV-1) och typ 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) och humant herpes virus typ 6 (HHV-6), typ 7 (HHV-7) och typ 8 (HHV-8). Herpesgruppens virus har stora genom (125-248 kbp) som består av dubbelsträngat DNA. Genomet innesluts i en ikosahedral kapsid omgiven av ett hölje.

Karakteristiskt för herpesgruppens virus är deras förmåga att efter genomgången primär infektion etablera latens och därmed senare reaktiveras.

Varicella-zoster virus (VZV ) liknar herpes simplex virus och klassificeras p.g.a. sin neurotropism tillsammans med HSV-1 och HSV-2 i en gemensam subgrupp; alfaherpesvirus.

VZV inaktiveras av intorkning, upphettning till 56 °C, detergenter och lipidlösningsmedel samt tvål och vatten. Virus är labilt i rumstemperatur. Långtidsförvaring bör ske vid -70 °C. VZV DNA är hållbart vid -20 °C.

Patogenes

Varicella-Zostervirus sprids från vattkoppspatienter strax före och efter utbrottet av blåsor och är det enda humanpatogena herpesvirus som sprids genom aerosol. Immunsupprimerade kan smitta t.o.m. 7:e dagen efter blåsdebut. Smittsamheten är hög. Även blåssekret är smittsamt. Virus inträdesport är orofarynx. Det sprids senare via regionala lymfkörtlar, och som primär och sekundär viremi till huden, och ger där upphov till koppor. Även sensoriska nerver infekteras, och latens i sensoriska ganglier etableras. Från gangliema kan virus senare i livet aktiveras och ge upphov till bältros (zoster), som vanligen följer utbredningen av ett dermatom. En zosterpatient är mindre smittsam än en vattkoppspatient, men virus överförs via blåssekret och kan hos en icke immun individ ge vattkoppor.

Klinik (CNS- och neonatala VZV-infektioner)

Vattkoppor (varicella, på engelska chicken pox ) är hos de allra flesta en godartad sjukdom. Hos immundefekta patienter är varicella en fruktad sjukdom, och även zoster kan ha ett mycket allvarligt förlopp hos dessa patienter.

VZV kan infektera hjärnan. Meningoencefalit komplicerar varicella hos uppskattningsvis 1-2/10 000 immunkompetenta (vanligen 2-6 dagar efter insjuknandet i varicella). Cerebellär ataxi är ett vanligare symtom. Andra neurogena komplikationer är myelit, optikusneurit och Guillain-Barrésyndrom (GB-syndrom). CNS-affektion, såsom meningoencefalit och GB-syndrom är betydligt vanligare i samband med zoster. Vid andra manifestationer som zoster-ophtalmicus, akut retinal nekros, perifer facialispares med eller utan blåsor (Ramsay-Hunt syndrom) föreligger ofta en viss grad av hjärnstamsengagemang eller encefalit. CNS-affektion orsakad av reaktiverad VZV kan föreligga utan upptäckbara zosterblåsor, varför frekvensen zosterencefalit tidigare varit underskattad.

Hos immunsupprimerade patienter är såväl VZV-encefalit som zosterencefalit fruktade komplikationer.

Neonatal VZV-infektion: Enstaka fall av kongenitalt överförd varicella-zostervirusinfektion har beskrivits i samband med varicella hos mamman under tidig graviditet. CNS-lesioner har uppkommit som följd av t.ex. ögonskador och kortikal atrofi med försämrad motorisk utveckling. Missbildningar av extremiteter ses. Mera fruktad är dock en sent (strax före förlossningen) överförd kongenital infektion, då barnet kan utveckla en disseminerad varicella med CNS -engagemang.

En kongenitalt över förd, neonatalt debuterande varicellainfektion kan förebyggas genom att ett exponerat barn behandlas med zoster-immunglobulin genast efter födelsen. Vid genombrott eller försummad profylax rekommenderas aciclovirbehandling av neonatal varicella.

Epidemiologi

Av vuxna svenskar har 95-97 % genomgått vattkoppor. Mellan 50-75 individer med VZV-meningoencefalit anmäls årligen till Folkhälsomyndigheten.

Se också CNS-infektioner-epidemiologi[1]

Prevention

Det finns effektiva levande försvagade vaccin mot varicella. I Sverige rekommenderas för närvarande vaccination av immunsupprimerade, seronegativa patienter. I USA och Japan rekommenderas vaccination av alla barn från 12 månaders ålder.

Provtagning

• Varicellaencefalit (encefalit under pågående vattkoppor): Serologisk diagnostik respektive antigenpåvisning används för säkerställande av varicelladiagnos (se nedan). Väl utvärderade material för påvisande av VZV DNA och intratekal antikroppsproduktion finns ej, men bägge analyserna bör genomföras.

• Zosterencefalit (encefalit i samband med reaktivering): Nukleinsyrapåvisning i kombination med analys av intratekala antikroppar är referensmetodik.

• Provtagningsanvisningar vid VZV-infektion som engagerar CNS, se artikel CNS-infektioner-provtagning och transport.

Laboratoriediagnostik

Allmänt om CNS-diagnostik

• CNS-infektioner-primär diagnostik,
• Klinisk kemisk diagnostik vid misstänkt CNS-infektion,
• CNS-infektioner-metoder för evaluering av specifikt immunsvar

Referensmetodik VZV

Nukleinsyrapåvisning

Begränsade publicerade studier visar att VZV DNA-analys i likvor är det hittills bästa diagnostiska instrumentet, som möjliggör direktdiagnostik och därmed också adekvat antiviral behandling. Analys av VZV DNA i likvor med PCR-teknik av hög, väl kontrollerad känslighet (nivå 20 genom) bör användas. Enskild metod kan ännu ej utpekas. Utvärderade studier visar att såväl nestad teknik som enkel PCR följd av hybridisering är användbara. Extraktion av DNA är i de flesta likvorprov obehövlig. Kontroll av eventuella hämmande faktorer i likvorprov bör utföras. Vid hämning, eller om högre känslighet eftersträvas analyseras provet efter extraktion av DNA från en större provmängd. Verifikation av positivt fynd med alternativa primerpar rekommenderas om diagnos ej verifieras med annan diagnostik (se nedan).

Serologi

Intratekal antikroppsproduktion kan påvisas genom parallell titrering av samtidigt tagna likvor/serumprov med indirekt ELISA. Ett mycket stort antal kommersiella och in-house ELISA-metoder finns tillgängliga, men ingen av dessa kan framhållas som referens. Antiroppsanalyserna har mycket hög sensitivitet och specificitet, undantagandes viss korsreaktivitet med herpes simplex. Serologi fungerar sällan vid undersökning av immunsupprimerade patienter.

Övriga diagnostiska metoder

Virusisolering

Virusodling utförs vanligen i humana lungfibroblaster. Isolering av virus möjliggör vidare karakterisering. Hög känslighet föreligger vid odling i material från blåsinnehåll och blåssekret under de tre första dagarna vid vattkoppor och upp till en vecka vid bältros men virus inaktiveras mycket lätt under eventuell transport. Hos immunsupprimerade kvarstår virus avsevärt länge tid. I likvor återfinns sällan infektiöst virus. Bred virusisolering är främst av differentialdiagnostiskt värde. Prov (rikligt med sekret och blåsa-sårbottenceller) bör tas från färskast möjliga förändringar. Transportsubstrat bör användas.

Antigenpåvisning

Direktdiagnostik med immunfluorescens på blåsbottenmaterial kan utföras på laboratoriet inom någon timme. Metodens känslighet är starkt avhängig av provtagningen men den har hög känslighet i representativt cellmaterial från blåsa-sårbotten från färska sår-blåsor fram till krustabeläggning. (Provtagningsanvisningar och teknik, se Genital herpes simplex-infektion).

Nukleinsyrapåvisning

VZV DNA-påvisning från blåsmaterial har i begränsade studier visats ha mycket hög sensitivitet och specificitet. Hjärnbiopsi har i enstaka fall givit VZV-diagnos vid encefalit. VZV DNA-analys i övriga material kan utföras vid speciella frågeställningar. Vid VZV-encefalit hos immunsupprimerad där intratekalt immunsvar ofta uteblir är VZV DNA-analys med PCR-teknik förstahandsmetodik.

Övrig serologi

Vid misstanke på VZV-encefalit/meningit bör serologisk analys av likvor/serum i akut och konvalescentstadium alltid eftersträvas. Förutom referensmetoden kan följande undersökningsmetoder användas:

Western blot och immunfixeringsteknik. Samtidig analys görs av likvor/serum. För att korrigera för ev läckage analyseras spädningar av likvor och serum med samma totala IgG-innehåll.

Immunfluorescensteknik används för analys av IgM-, IgA-, IgG-svar i serum samt i likvor vid primärinfektioner.

Bedömning av seroiogiska fynd vid varicellaencefalit: Förekomst av VZV IgM i serum indikerar aktuell varicellainfektion. Detta verifieras med serokonversion eller signifikant antikroppsstegring av specifikt IgG, påvisning av VZV-antigen i blåsmaterial eller typisk klinisk bild. Intratekal antikroppsproduktion bör avspegla VZV-infektion i CNS. Zosterencefalit hos immunkompetent individ: Antikroppsnivån i serum är vid zoster hög. IgG-stegring kan ofta påvisas endast om första serum tagits tidigt i förloppet. IgM-produktion ses hos många, men inte alla patienter, och förutsätter att känslig teknik används. Intratekal produktion av VZV-specifik antikroppsnivå av olika immunglobulinklasser (IgM, IgA, IgG) påvisas i stigande frekvens under de två-tre första veckorna. IgG-aktivitet kvarstår sannolikt i åratal. Känsligheten och specificiteten är mycket hög (definierad med DNA-analyser som referensmetod). Antiviral terapi hindrar som regel ej antikroppssvar.

Behandling och antimikrobiell resistens

Aciklovir, famciklovir och adenin-arabinoside (licenspreparat), som är nukleosidanaloger, samt fosfonomyrsyra är effektiva mot varicella zoster. Resistensbestämning av virusstammar från patienter med terapisvikt kan vara indicerad.

Svarsrutiner

• Varicella-zostervirus påvisat/ej påvisat i Csv (nukleinsyra- eller odlingspåvisning)
• Specifik intratekal antikroppsproduktion mot agens (anges) talande för aktuell infektion påvisad/ej påvisad.
• Specifikt virusantikroppssvar i serum och Csv indikerande aktuell infektion påvisad/ej påvisad.

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av VZV är anmälningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Se virologisk R-lista.

REFERENSER

• Andiman WA, White-Greenwald M, Tinghitella T. Zoster encephalitis. Isolation of virus and measurement of varicella-zoster specific antibodies in cerebrospinal fluid. Am J Med 1982;73:769-772.

• Bergström T. Olofsson S, Studahi M, Kyllerman M, Darin NJ, Martinell JJ, Ricksten Å. Genamplifiering vid virala CNS-infektioner. Snabb diagnostik av herpesgruppens virus. Läkartidningen 1995;92:427-432.

• Bergström T. Polymerase Chain Reaction for Diagnosis of Varicella Zoster Virus Central Nervous System Infections without Skin Manifestations. Scand 3 Infect Dis 1996;Suppl 100:41-45.

• Cinque P, Vago L, Dahl H, Brytting M, Terreni MR, Fomara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 1996; 10:951-958.

• Gershon A, Steinberg S, Greenberg 5, Taber L. Varicella-zoster associated encephalitis: detection of specific antibody in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol 1980;12:764-767.

• Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.

• Puchhammer-Stöckl E, Popow-Kraupp T, Heinz FX, Mandl CW, Kunz C. Detection of varicella-zoster virus DNA by polymerase chain reaction in the cerebrospinal fluids of patients suffering from neurological complications associated with chicken pox or herpes zoster. 3 Clin Microbiol l991;29:15l3-15l6.

• Shoji H, Honda Y, Hurai I, Sato Y, Oizumi K, Hondo R. Detection of varicella-zoster virus DNA by polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid from patients with herpes zoster meningitis. J Neurol l992;239:69-70.