Epstein-barr virus, EBV, (CNS)

Till innehållsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinitionen Virala meningoencefaliter

---

Epstein-barr virus (EBV) vid CNS-infektioner

Smittämnet

Epstein-Barr virus hör till familjen Herpesviridae, subfamilj Gammaherpesvirinae, som replikerar i epiteliala celler och etablerar latens i lymfocyter. Morfologiskt är EBV ett typiskt herpesvirus med dubbelsträngat DNA-genom. Det finns två subtyper av EBV, A och B. Stamvariationer förekommer, och epidemiologisk typning kan göras med olika molekylärbiologiska metoder. Patogenicitet har ännu inte med säkerhet knutits till variation i genotypen.

EBV inaktiveras efter 30 min i 56 °C, vid lågt och högt pH och av organiska lösningsmedel.

Patogenes

Epstein-Barr virus (EBV) replikerar i epitelceller i orofarynx och genitalia. B-lymfocyter tillväxttransformeras av EBV. Komplement(C3)-receptorn, som är den enda kända EBV-receptorn, finns inte på epitelceller, trots att det är i dessa celler, som EBV har visats replikera. Möjligen tas virus upp i cellerna genom bindning till sekretoriskt IgA. EBV förekommer i CNS, men om neuronala celler infekteras är okänt. Cellulär och humoral immunreaktivitet finns mot cellulära och virionassocierade antigener. För kontroll över EBVs transformerande förmåga behövs cellulär reaktivitet mot antigener, som uttrycks i transformerade celler (EBNA1-6, LPM). Neutraliserande antikroppar riktas mot membranantigenerna gp340/220, och rekombinantproteiner representerande dessa antigener används i vaccinförsök.

Virus smittar huvudsakligen via saliv eller sexuell kontakt. Smitta kan också förekomma via transplanterade organ.

Klinik

Den primära EBV-infektionen förlöper symtomlöst hos 95 % av alla småbarn. Primärinfektion efter puberteten inträffar i industriländerna hos ca 50 % av befolkningen, och ungefär 50 % av de infekterade får mer eller mindre uttalad körtelfeber (mononukleos). Mononukleos karakteriseras kliniskt av feber, generell lymfadenopati, svullna belagda tonsiller samt lever- och mjältförstoring. Exantem efter ampicillinbehandling är vanligt. Den akuta sjukdomen kan vara kortvarig och lindrig. Ibland har patienten hög feber under ett par veckor med ordentlig allmänpåverkan, Andningssvårigheter kan i sällsynta fall förekomma. Körtelfeber är ett resultat av T-lymfocyternas reaktion mot EBV-transformerade celler. Möjligt är att även CNS-symtomen har en dominerande immunologisk etiologi.

Mindre än 1 % av patienter med körtelfeber får påtagliga neurologiska symtom, men patologiska Csv-fynd förekommer hos 25 %. De neurologiska symtomen kan ibland helt dominera sjukdomsbilden, och CNS-infektion är viktigaste dödsorsak vid EBV-infektion. Encefalit, myelit, meningit, Guillan-Barrés syndrom, neurit, kramper och psykoser har rapporterats.

Av EBV-associerade neurologiska sjukdomar anses 85 % läka utan sekvele. Det är framförallt myeliterna som kan ge bestående men. EBV-associerade hjärnlymfom förekommer hos immunsupprimerade patienter.

Epidemiologi

I stort sett alla vuxna svenskar har genomgått EBV-infektion och drygt 50 % smittas före puberteten. Vid 20-årsåldern är cirka 90 % av alla seropositiva, vid 40-årsåldern praktiskt taget alla. Enstaka fall (<5) av meningoencefalit orsakade av EBV anmäls årligen till Folkhälsomyndigheten.

Se för övrigt CNS-infektioner-epidemiologi[1]

Prevention

Vaccin finns inte tillgängligt.

Provtagning

Pågående primär EBV-infektion diagnostiseras med serologisk undersökning avseende heterofila antikroppar eller med specifik EBV-serologi. Referensmetodik för diagnostik av primär EBV-infektion är serologi, utförlig beskrivning i artikeln Epstein-Barrvirus i ÖLI-boken. Någon referensmetodik för verifikation av EBV-orsakad CNS-affektion finns inte, men nukleinsyrapåvisning kan göras på blod, Csv eller biopsimaterial.

• För provtagning av Csv, se artikel CNS-infektioner-provtagning och transport
• För serologisk provtagning vid EBV-infektion (mononukleos), se Virologisk provtagning och referensmetodik-ÖLI

Laboratoriediagnostik

Allmänt om CNS-diagnostik

• CNS-infektioner-primär diagnostik,
• Klinisk kemisk diagnostik vid misstänkt CNS-infektion,
• CNS-infektioner-metoder för evaluering av specifikt immunsvar

Referensmetodik

Serologi

Kommersiella ELISA-kit med relativt goda prestanda finns tillgängliga. En serologiskt säkerställd primär EBV-infektion tillsammans med neurologiska fynd anses ofta tillräckligt för diagnostik av EBV-associerad CNS-sjukdom.

Intratekal antikroppsproduktion mot EBV-antigener uppkommer inte alltid vid EBV-associerad CNS-sjukdom. Systematiska undersökningar har dock inte genomförts.

Cirka 20 % av patienter med EBV-orsakad körtelfeber utvecklar inte heterofila antikroppar. Detta gäller speciellt små barn. Med specifik EBV-serologi kan EBV-diagnosen verifieras även i heterofilnegativa fall. Vanligen görs detta genom att man påvisar IgM mot virus kapsidantigen (VCA), men även andra antigen som uttrycks under EBV:s replikativa fas kan användas. Det största specificitetsproblemet utgör differentialdiagnostiken mot andra herpesvirusinfektioner. Exempelvis får ca 10 % av patienter med CMV-infektion IgM-antikroppar mot EBV och 10 % med EBV-infektion får IgM mot CMV.

Vid insjuknandet i mononukleos finns både IgG- och IgM-antikroppar mot VCA medan antikroppar mot de kärnantigen, som EBV inducerar i infekterade, transformerade B-celler, EBNA, saknas. En säker veritikation av EBV-diagnosen kan erhållas genom att man, förutom påvisande av IgG- och IgM-antikroppar mot VCA, undersöker ett tidigt taget serumprov med avseende på förekomst av antikroppar mot EBNA. Om patienten har IgG- och IgM-antikroppar, men saknar EBNA-antikroppar verifierar detta EBV-diagnosen (Fig 9). Förekomst av IgG-antikroppar mot antigen från replikativa fasen och avsaknad av enbart EBNA-antikroppar indikerar nylig primär EBV-infektion, men kan även förekomma normalt (<1%) och vid immunsuppressiv sjukdom. Uppföljningsprov som visar serokonversion mot EBNA, är nödvändig för säker diagnos.

Övriga diagnostiska metoder

Virusisolering

Virus kan påvisas genom undersökning för transformation av navelsträngslymfocyter. Metoden är svår, och har ej utvärderats på Csv.

Antigenpåvisning

Bra monoklonala antikroppar mot olika EBV-antigener finns numera tillgängliga, och immunhistokemiska tekniker har alltmera börjat användas för påvisande av EBV i olika lesioner, framförallt lymfom. Hjärnbiopsi är dock sällan indicerad vid annan typ av EBV-orsakad CNS-sjukdom.

Nukleinsyrapåvisning

Virusgenom kan påvisas i likvor med PCR-teknik. Sensitiviteten för diagnos av CNS-affektioner i samband med primär EBV-infektion är inte fullständigt utvärderad. Det är dock klart att alla inte åtföljs av påvisbara EBV-genom i likvor. EBV PCR på likvor har däremot mycket hög sensitivitet och specificitet för påvisande av EBV-lymfom i CNS hos HIV-infekterade patienter. Virusgenom kan påvisas med hybridiseringsteknik i hjärnbiopsier vid EBV-encefalit. Biopsi är dock sällan indicerad pga sjukdomens oftast relativt godartade förlopp.

Behandling och resistensutveckling

Replikation av Epstein-Barr virus förhindras effektivt av många nukleosidanaloger och av fosfonomyrsyra. Antiviral behandling har dock hittills haft ringa effekt på generaliserad EBV-infektion, och någon positiv effekt vid neurologiska komplikationer finns inte dokumenterad. Resistensbestämning utförs inte rutinmässigt i Sverige.

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av EBV är anmälningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Enligt virologisk R-lista.

REFERENSER

• Cinque 0, Brytting M, Parravicini C, Castagna A, Vago L et al. Epstein-Barr virus DNA in cerebrospinal fluid from patients with AIDS-related lymphoma of the central nervous system. Lancet ii 1993;342:398-401.

• Cinque P, Vago L, Dahl H, Brytting M, Terreni MR, Fomara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 1996; 10:951-958.

• Linde A. Diagnosis and pathogenesis of infectious mononucleosis and other Epstein Barr virus-associated diseases. Rev Med Microbiol 1992;3:43-5 1.

• Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.

• Whitley RJ, Schlitt M. Encephalitis caused by herpes viruses, including B virus. In: Infections of the central nervous system 1991;s 65-69. Ed Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT. Raven Press Ltd, New York.