Hepatit C virus

Artikel uppdaterad april 2012. Innehållet är preliminärt i väntan på konsensusförfarande

Till innehållsförteckningen för Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar

och

falldefinitionen Hepatit C, falldefinition

Hepatit C (B17.1 och B18.2)

Etiologi

Hepatit C-virus (HCV), elementkod MSHD016174

Smittämnet

Hepatit C virus (HCV) är ett höljeförsett enkelsträngat RNA virus som upptäcktes 1989. Det tillhör genus Hepacivirus inom familjen Flaviviridae och finns i 6 genotyper, 1-6, som är indelade i subtyper benämnda med små bokstäver 1a, 1b, 1c osv. Liksom HBV infekterar HCV endast människa och schimpans.

Patogenes

HCV infekterar i första hand hepatocyter men även i viss mån perifera mononukleära blodceller. Någon vecka efter smittillfället kan virus (HCV-RNA) påvisas i blodet och nivån når snabbt hög nivå. Under denna viremiska fönsterfas innan antikroppar blir påvisbara märks ingen nämnvärd leverskada, vilket avspeglar att HCV liksom HBV inte i sig cytopatiska förändringar i levern utan denna är inflammatoriskt betingad. När immunsvaret aktiveras brukar virus minska eller rentav försvinna från cirkulationen, men i de flesta fall (50-80 %) återkommer viremin för att sedan bli kronisk och därefter sker spontanläkning i princip aldrig.

Klinik

Till skillnad från hepatit B är själva det akuta hepatitskovet oftast lindrigt och bara i 10-20 % förenat med ikterus. Fulminant akut hepatit C är mycket ovanlig. Trots den lindriga akuta bilden utvecklar mellan 50-80 % kronisk HCV infektion. Merparten av såväl akut som kroniskt HCV-smittade är asymtomatiska och ovetande om sin infektion.

Utvecklande av leverskada vid kronisk infektion varierar mycket. Vissa uppvisar ingen eller mild inflammation, men hos många ses inflammation med gradvis ökande leverfibros, som hos ca 20 % har utvecklats till levercirros efter 20 år. För att bedöma kliniskt förlopp och ta ställning till behandling följs patienterna med upprepade blodprovsanalyser som vid behov kompletteras med leverelasticitetsmätning (Fibroscan) eller leverbiopsi.

Epidemiologi

Totalt anmäls i Sverige årligen ca 2000 fall av hepatit C, varav drygt 75 % var smittade inom landet. Många nyanmälda är bärare som har varit smittade sedan länge. Det totala antalet kroniska bärare av HCV i världen har beräknats till ca 170 miljoner och frekvensen ligger mellan 0,2 och 15 % i olika delar av världen. Den lägre frekvensen finns i Norden och Västeuropa, den högsta i Egypten. Lokalt i Sydeuropa ses höga nivåer på grund av tidigare utbrett bruk av injektioner med osäkert steriliserade sprutor/nålar.

Huvudgruppen av fallen i Sverige är injektionsmissbrukare, som ofta smittas tidigt efter debuten. Många har tidigare smittats i sjukvården genom blodprodukter, men det har blivit mycket ovanligt sedan effektiv antikroppsdiagnostik infördes 1991-1992. Nosokomial smitta med HCV har också setts inom dialysvård, onkologi och har också förekommit med andra slag av osäkra injektioner.

Till skillnad mot HBV sprids HCV bara sällan genom heteosexuell kontakt. Man brukar räkna med att 2-3 % av svenska HCV-fall smittats sexuellt. Sannolikt är risken för sexuell smitta större om den HCV-smittade har hög HCV-RNA-koncentration i blodet (nivåerna varierar mer än hundrafallt och ligger mellan 5 och 7.5 log IU/mL) och genital herpes simplex-infektion hos den exponerade tycks öka mottagligheten för sexuell HCV-smitta. Män som har sex med män (MSM) drabbas i samma omfattning som heterosexuella och således klart mindre av HCV än av HBV och HIV.

Smitta från mor till det nyfödda barnet är lågfrekvent och förekommer i högst ett par procent i svensk population. Maternella antikroppar överförs transplacentärt och kvarstår drygt ett år, varför man bör undvika anti-HCV testa barn till HCV- positiva mödrar före18 månaders ålder.

Slutligen är smittvägen oklar för en stor grupp (10-20 %). En del av dessa kan ha förvärvats sexuellt, men svenska erfarenheter talar för att förklaringen oftare är ett icke medgivet narkotikamissbruk.

Behandling

6-12 månaders kombinationsbehandling med depå-interferon (pegylerat IFN) tillsammans med peroralt ribavirin leder till varaktig utläkning hos 40-50% av patienter med genotyp 1 efter 12 månaders behandling, och hos 80% av dem med genotyp 2 och 3 efter 6 månader eller mindre. Nyligen har proteashämmare som förbättrar resultaten för genotyp 1 introducerats. Behandlingsrekommendationerna finns tillgängliga på Läkemedelsverkets hemsida.

Behandlingseffekten bedöms genom analys av HCV-RNA under pågående behandling, och slutligt resultat genom analys 6 månader efter avslutad behandling.

Prevention

Vaccin saknas och ter sig i dag avlägset. För huvudsmittvägen, injektionsmissbruk, fungerar sprutbytesprogram klart sämre som HCV-prevention än som HIV- prevention.

Risken att smittas med HCV via blodprodukter förebyggs genom anti-HCV-test av alla blodgivare. I många länder testas blodgivarblod även avseende HCV-RNA, men i Sverige anses detta inte motiverat eftersom risken blodgivarblod är HCV-RNA-positivt trots negativ anti-HCV här är mycket liten. Pasteurisering av faktorkoncentrat för blödarsjuka infördes 1985-1986 för att förhindra HIV-smitta och eliminerade även HCV.

Provtagning

Indikation

Utredning av akut och kronisk hepatit. Screening av vissa patientgrupper. Analys av blodgivare och organdonatorer är obligatorisk.

Prov tas för serologisk och nukleinsyrabaserad diagnostik av Hepatit C. Vid positiv anti-HCV görs HCV-RNA-analys för att bedöma om infektionen är läkt ut eller om replikationen fortgår (kronisk) HCV-RNA bör övervägas utan föregående anti-HCV eller trots negativ anti-HCV vid immunsuppression (transplantation, cancer, dialys, agammaglobulinemi). HCV-RNA ska analyseras i tidigt skede av smitta eftersom HCV-RNA uppträder i plasma/serum redan en vecka efter smittotillfället medan det kan dröja två månader innan anti-HCV blir påvisbart. Analysen gör numera alltid med kvantitativ realits-PCR, och nivån har viss betydelse för ställningstagande till behandling. Kvantifiering av HCV-RNA görs också för att monitorera effekten av antiviral terapi.

Provtagningsmaterial och provtagningsförfarande

Helblod , minst 7 mL, skickat i rör utan EDTA-tillsats lämpar sig för serologi och PCR-underökning av HCV. Vissa laboratorier använder i stället serum eftersom skillnaden mellan virus i plasma och serum är ringa.

Provförvaring och transport

Provet kan förvaras i rumstemperatur vid snabb transport till laboratoriet. Kan för övrigt kylförvaras upp till 72 timmar från provtagningstillfället.

Observera att provet bör centrifugeras inom ett dygn från provtagningstillfället för avskiljande av serum. Vid långtidsförvaring bör serum frysas i -20 °C.

Laboratoriediagnostik

Laboratoriediagnostiska kriterier

Akut HCV-infektion: I motsats till hepatit A och B saknas bra IgM-test för diagnostik av hepatit C vilket försvårar fastställandet av just akut hepatit C, en infektion som dessutom ofta är subklinisk. Om man har tillgång till tidigare provresultat är serokonversion från negativ anti-HCV-reaktion till positiv i två prov med högst 6 månaders intervall eller nytillkommen hepatit C-viremi ett starkt indicium för akut infektion vilket kan stärkas av patologiska leverprover visande akut leverskada.

Kronisk HCV-infektion: Påvisande av heptatit C virus-specifikt antikroppssvar och HCV RNA som kvarstår under mer än 6 månader.

Hepatit C - diagnostiska metoder

Serologi

Diagnostiken av HCV baseras på påvisande av antikroppar i serum mot rekombinanta virusproteiner med kommersiella tester. De rekombinanta proteinerna avspeglar 3-4 olika områden på virus (core, proteas/helikas, membranförankrande protein och RNA-polymeras).

Vid upprepad reaktion i screeningtest blir nästa steg oftast att konfirmera antikropparna i ett oberoende teknikformat – oftast immunoblot/RIBA. Vid oberoende antikroppsreaktivitet mot 2 eller fler HCV proteiner anses därmed antikroppsnärvaron vara bekräftad – cirka 80 % av sådana patienter är viremiska.

Förhöjt ALAT (alanin-aminitransferas, ett cytoplasmatiskt leverenzym) kan peka på viremi, men viremi kan förekomma även vid normalt ALAT.

Nukleinsyrabaserade metoder

HCV viremi påvisas via förekomst av HCV-RNA i blodet med någon PCR test. Sådana tester är numera kvantitativa med realtids-PCR-teknik. Vissa laboratorier väljer att från det positiva screeningresultatet göra immunoblot, andra väljer PCR direkt på det prov som passerat analysroboten. Det finns för - och nackdelar med båda förfaringssätten och det är viktigt att man beaktar både överföringsrisker i instrumentet och snabb tillgänglighet av svaret.

Under den ca 2 månader långa inkubationstiden fram till det att antikropparna dyker upp är det bara PCR som kan ge svar om smitta. När antikropparna börjar stiga är de första ofta riktade endast mot ett protein som proteas/helikas eller core varför immunoblot kan bli indeterminant på det första akutfas-positiva provet. Man löser detta med att dels utföra av RNA-test och samtidigt beställa ny antikroppsbestämning om en månad.

Genotypning

Hepatit C-genotypning är av stor betydelse för ställningstagande till behandling och bör utföras i alla nyupptäckta fall. Genotypning utförs med hybridiseringsteknik eller sekvensering.

Sekvensering ger mer detaljerad information och kan användas för att kartlägga en smittkedja. Om smittan ligger nära i tiden används ofta den snabbt muterande hypervariabla regionen (HVR) av höljeproteinet E2, medan man vid analys av smitta som ligger längre tillbaka i tiden ofta använder den långsamt muterande virala polymerasgenen kallad NS5B.

Laboratorierapportering

Hepatit C-infektion är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen.

REFERENSER

1. Fabris P, Fleming VM, Giordani MT, Barnes E. Acute hepatitis C: clinical aspects, diagnosis, and outcome of acute HCV infection. Curr Pharm Des. 2008;14(17):1661-5.

2. Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deléage G, Enomoto N, Feinstone S, Halfon P, Inchauspé G, Kuiken C, Maertens G, Mizokami M, Murphy DG, Okamoto H, Pawlotsky JM, Penin F, Sablon E, Shin-I T, Stuyver LJ, Thiel HJ, Viazov S, Weiner AJ, Widell A. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 42:962-73; 2005

3. McGarvey MJ and Houghton M. Hepatitis C virus structure and molecular virology. Viral Hepatitis, third edition, editors: Thomas. HC, Lemon S and Zuckerman AJ. Blackwell Publishing Ldt pp 381-406; 2005