Cytomegalovirus, CMV, (CNS)

Till innehållsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinition Virala meningoencefaliter

---

Cytomegalovirus, CMV, vid CNS- och kongenitala infektioner

Smittämnet

Herpesgruppens virus tillhör familjen Herpesviridae och består av herpes simplex virus typ1 (HSV-1) och typ 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) och humant herpes virus typ 6 (HHV-6), typ 7 (HHV-7) och typ 8 (HHV-8). Herpesgruppens virus har stora genom (125-248 kbp) som består av dubbelsträngat DNA. Genomet innesluts i en ikosahedral kapsid omgiven av ett hölje.

Karakteristiskt för herpesgruppens virus är deras förmåga att efter genomgången primär infektion etablera latens och därmed senare reaktiveras. Av herpesgruppens virus är det framförallt CMV som kan ge upphov till allvarlig pneumoni men även HSV-1, HSV-2 och VZV kan orsaka allvarliga infektioner i de nedre luftvägarna. Mutationer som visats reducera resistens mot antivirala medel finns beskrivna, men inga som är specifika för neurotropism.

CMV inaktiveras av värme (30 min 57 °C), vid pH <5 och av organiska lösningsmedel (t ex eter 2 tim). Problemet med CMV-isolering är inte inaktivering, utan snarare att virus lätt tappar sin förmåga att infektera in vitro.

Patogenes

Cytomegalovirus är vanligt förekommande i samhället och smittar via saliv som droppsmitta, sexuell överföring och via blod. Cytomegalovirus (CMV) infekterar huvudsakligen endotelceller, fibroblaster och lymfocyter, men har även visats kunna infektera nervceller in vitro. Det mest immunogena av de många cell- och virusbundna CMV-proteinerna är ett fosfoprotein, pp65. Neutraliserande antikroppar riktas främst mot glykoprotein gB, och vaccinförsök görs med detta protein. Stamvariationer förekommer och epidemiologisk typning kan göras med molekylärbiologiska metoder.

Klinik (CNS- och kongenitala infektioner)

Inkubationstiden är cirka 4-8 veckor. I Sverige smittas ca 40 % med CMV under de första levnadsåren. Primärinfektionen är oftast subklinisk eller karakteriseras av svängande feber och svullna lymfkörtlar ibland med leverpåverkan.

CNS-affektion vid CMV-infektion uppkommer framförallt vid kongenital infektion (se nedan) och hos patienter som utvecklat AIDS. I enstaka fall kan meningoencefaliter, Guillain-Barrés syndrom (GB-syndrom), myeliter och polyradikulopati förekomma vid primärinfektion hos immunkompetenta. CMV är hos vuxna framförallt relativt vanlig vid GB-syndrom, och har i ett par små studier visats föregå 30-45 % av undersökta fall.

CMV-infektioner hos det växande antalet individer med förvärvad eller inducerad immunsuppression utgör idag ett stort problem. Reaktivering av CMV sker oftast i samband med immunsuppression och virus kan då orsaka sjukdom. Hos benmärgs/stamcellstransplanterade och ibland även hos andra immunsupprimerade patientkategorier kan primär eller sekundär CMV-infektion ge upphov till allvarlig CMV-pneumoni.

• Kongenital CMV-infektion: Cytomegalovirus har efter rubellavaccinationens allmänna genomförande framträtt som dominerande infektionsrelaterad orsak till kongenitala skador i vårt land med en beräknad årlig incidens av ca 80-100 skadade barn. Vid primär infektion hos mamman sker överföring i ca 40-50 % av konstaterade primärfall. Även reaktiverad CMV hos mamman kan överföras till barnet. Eftersom reaktiverad CMV-infektion är betydligt vanligare än primämnfektion är detta den vanligaste orsaken till smittöverföring. Överföring under tidig graviditet är möjligen förenad med svårare skador hos barnet. Vid sen infektion kan barnet födas helt utan sjukdomssymtom varefter eventuellt insjuknande sker under första levnadsveckorna

Allmänna symtom är intrauterin tillväxthämning, hepatosplenomegali med gulsot samt utslag med petekier. 1 svåra fall ses cerebrala förkalkningar periventrikulärt, och mikrocefali med mental retardation. Ögonskador som korioretinit förekommer hos ca vart fjärde fall av svår kongenital CMV-infektion. Hörselskada är ett vanligt fynd, även hos barn som är asymtomatiska vid partus. Nyligen har förekomst av CMV- DNA i likvor neonatalt korrelerats till dålig prognos. Antiviral behandling med ganciklovir har föreslagits och beskrivits i enstaka fall, men det är ännu oklart om det har någon gynnsam effekt vid CMV-orsakad CNS-sjukdom.

Epidemiologi

Cirka 70 % av vuxna svenskar har genomgått CMV-infektion. Enstaka fall (<5) av CMV-orsakad meningoencefalit anmäls årligen till Folkhälsomyndigheten.

Se för övrigt CNS-infektioner-epidemiologi[1]

Prevention

Vaccin saknas

Provtagning

Referensmetodik för säkerställande av CMV-orsakad CNS-sjukdom hos immunkompetenta saknas, men sannolikt kommer påvisande av genom i likvor med DNA-amplifieringsteknik att kunna utvecklas till referensmetod, när större utvärderingar genomförts. PCR är referensmetod för diagnostik av CMV-infektion i CNS hos patienter som utvecklat AIDS.

• Provtagning för PCR-diagnostik av CMV.infektion i Csv, se CNS-infektioner-provtagning och transport
• Provtagningsmaterial vid misstänkt CMV-pneumonit är bronksköljvätska (BAL) eller borstprov. Se

Referensmetodik: Nedre luftvägsinfektioner, 2:a upplagan 2005

Laboratoriediagnostik

Allmänt om CNS-diagnostik

• CNS-infektioner-primär diagnostik,
• Klinisk kemisk diagnostik vid misstänkt CNS-infektion,
• CNS-infektioner-metoder för evaluering av specifikt immunsvar

Allmänt CMV-diagnostik

Referensmetodik för säkerställande av CMV-orsakad CNS-sjukdom hos immunkompetenta saknas, men sannolikt kommer påvisande av genom i likvor med DNA-amplifieringsteknik att kunna utvecklas till referensmetod, när större utvärderingar genomförts. PCR är referensmetod för diagnostik av CMV-infektion i CNS hos patienter som utvecklat AIDS.

Referensmetodik

Nukleinsyrapåvisning

En väl utprövad CMV PCR-metod beskrivs i Bilaga 8 (CNS), men även andra metoder med en känslighet på 20 CMV-genom kan användas.

Sannolikt har PCR-metoden även stort värde för diagnostik av CNS-affektioner vid misstänkt kongenital CMV-infektion och hos immunkompetenta. Metodens sensitivitet och specificitet för CMV-orsakad sjukdom är dock inte fullständigt utvärderad. CMV-PCR-undersökning av kroppsvätskor och blod tagna 14 dagar efter partus kommer sannolikt att bli mycket värdefull för snabb diagnostik av kongenital CMV. PCR-undersökning av CMV-DNA som eluerats från filterpapper för PKU-screening har preliminärt visats vara värdefull för retrospektiv diagnostik av kongenital CMV. CMV-PCR på serum har god sensitivitet och specificitet för diagnostik av primärinfektioner hos immunkompetenta. CMV-PCR på serum eller leukocyter används för monitorering av benmärgstransplanterade, men för övriga immundefekta är kopplingen mellan positivt PCR-fynd och CMV-orsakad sjukdom oklar.

Virusodling

CMV har sällan isolerats från Csv. För diagnostik av kongenital CMV- infektion är virusodling på urin tagen 2 veckor efter partus referensmetod. Förutom i urin kan virus påvisas i saliv och andra sekret från det kongenitalt infekterade barnet. CMV-odling tar ofta lång tid. En snabbodlingsteknik, "shell vial assay", med vilken man efter 1-2 dygn med immunologiska metoder identifierar uppkomst av tidiga antigener, används numera allmänt.

CMV-isolering har beskrivits i Referensmetodik 1 2, Nedre luftvägsinfektioner.

Övriga diagnostiska metoder

Direktmikroskopi

CMV kan identifieras med elektronmikroskopi, men metoden har ingen praktisk användning vid encefalitdiagnostik.

Inklusionsbärande celler kan ses vid mikroskopi av urin från kongenitalt infekterade barn, och var under första hälften av 1900-talet det enda kända, säkra tecknet på CMV-infektion.

Antigenpåvisning

CMV-antigener har identifierats i vita blodkroppar i Csv från AIDS-patienter med CMV-infektion i CNS. Metoden har dock inte kommit till allmän användning för Csv-analys.

Generell, aktiv CMV-infektion kan diagnostiseras genom s k antigenemitest. CMV-antigen (fosfoprotein pp 65) identifieras i vita blodkroppar med monoklonala antikroppar. Med immunhistokemisk teknik kan CMV-infekterade celler i biopsimaterial från CNS identifieras, men hybridiseringsteknik är mera allmänt använd.

Serologi

Förekomst av CMV-specifikt IgM i serum indikerar aktuell CMV- infektion. Denna kan verifieras genom serokonversion eller signifikant titerstegring av specifikt IgG. ELISA-metoder används mestadels för påvisande av IgG och IgM. Ett mycket stort antal kommersiella och inhouse metoder finns tillgängliga, men det finns ingen accepterad referensmetodik. Serologi har föga värde vid undersökning av immundefekta patienter. Positivt IgM neonatalt indikerar kongenital infektion. Sensitiviteten av IgM-test är 75-85%. Undersökning av CMV IgG och IgM på aktuellt prov och tidigare graviditetsprov från mor är även av värde för diagnostik av CMV-infektion under graviditeten.

Resistensbestämning

Nukleosidanalogen ganciklovir och fosfonomyrsyraderivat är effektiva mot CMV-replikation. Ganciklovirbehandling har försökts vid CMV-encefaliter hos AIDS-patienter, men effekten har inte varit imponerande. Vid långtidsbehandling uppstår ofta ganciklovir-resistens, medan CMV-isolat som är resistenta mot fosfonomyrsyraderivat är mycket ovanliga. Resistensbestänming görs vid Folkhälsomyndigheten.

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av CMV är anmälningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Enligt virologisk R-lista

REFERENSER

• Bale JF, Jr. Human cytomegatovirus infection and disorders of the nervous system. Arch Neurol 1984;41 :310-320.

• Cinque P, Baldanti F, Vago L et al. Ganciciovir Therapy for Cytomegalovirus (CMV) Infection of the Central Nervous System in AIDS Patients: Monitoring by CMV DNA Detection in Cerebrospinal Fluid. J Infect Dis 1995;171:1603-1606.

• Cinque P, Bryttning M, Vago L, Castagna A, Parravicini C, Zanchetta N, D’Aminio Montorte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Epstein-Barr virus DNA in cerebrospinal fluid from patients with AIDS-related primary lymphoma of the central nervous system. Lancet 1993;342:398-401.

• Cinque P, Vago L, Dahl II, Brytting M, Terreni MR, Fomara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AJDS 1996;10:951-958.

• Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.

• McCutchan JA. Cytomegalovirus infections of the nervous system in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1995;20:747-754.

• Studahl M, Ricksten A, Sandberg T, Elowson S, Herner S, Sall C, Bergström T. Cytomegalovirus infection of the CNS in non-compromised patients. Acta Neurol Scand 1994;89:451-457.

• Whitley RJ, Schlitt M. Encephalitis Caused by Herpesviruses, including B Virus. In: Infections of the Central Nervous System 1991; s 68-74. Ed. Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT. Raven Press Ltd., New York.