Herpes simplexvirus typ 1 och 2 (CNS)

Till innehållsförteckningen för Referensmetodik: Infektioner i centrala nervsystemet

och

Genital herpes simplex-infektion

och

Referensmetodik:Smittskyddslagens sjukdomar och falldefinitionen Virala meningoencefaliter

---

Herpes simplexvirus typ 1 och 2 (HSV-1 och -2)

Etiologi

Herpes simplex virus (HSV) typ 1 och typ 2, elementkod i NPU-kodsystemet QU60990 (typ 1) och QU60991 (typ 2)

Smittämnet

Herpes simplex virus (HSV) är stora, höljeförsedda komplexa DNA-virus som indelas i två subtyper, typ 1 och typ 2. Stora delar av genomen uppvisar likheter de båda typerna emellan. Identifiering av herpes simplex virus kan alltså riktas mot gemensamma antigen eller nukleinsyrasekvenser under det att typbestämning, som idag är rutin, inriktas på typspecifika sekvenser eller antigena epitoper. Herpes typ 1 recidiverar i mycket högre frekvens oralt, typ 2 däremot genitalt. Typ 1 dominerar därför herpesinfektioner ovan naveln (främst oral lokalisation), typ 2 nedom naveln (främst genital lokalisation).

Herpes simplex virus är labilt, känsligt för intorkning och värme och en rad olika vanliga desinfektionsmedel liksom för tvål och vatten. Även frysning är ogynnsamt för virus infektiositet.

Patogenes

HSV överförs främst av infekterat sekret till slemhinnor i orofarynx, genitalia och till skadad hud. Båda typerna kan infektera alla lokalisationer och sprids hematogent och neurogent. Virus etablerar latens i neuronala celler. Aktivering och virusutsöndring sker intermittent med eller utan påtagliga blåsskov.

Herpes typ 1 recidiverar i mycket högre frekvens oralt, typ 2 däremot genitalt. Typ 1 dominerar därför herpesinfektioner ovan naveln (främst oral lokalisation), typ 2 nedom naveln (främst genital lokalisation).

Klinik (CNS- och neonatal herpes simplex-infektion)

Såväl förstagångs(primär)infektionerna som recidivinfektionerna är ofta symtomlösa eller ej kliniskt igenkännbara. Hos immundefekta patienter och nyfödda kan däremot herpesinfektioner ha ett mycket allvarligt förlopp.

Båda typerna av HSV kan infektera det centrala nervsystemet. Hos den immunkompetenta individen utgör fokal herpes simplexencefalit (HSE) den allvarligaste formen, vanligen en följd av sekundär eller primär herpes typ 1-infektion (i enstaka fall även typ 2). Samtidiga blåsformade utslag ses endast i undantagsfall. Många patienter får bestående hjärnskador och kan även få återfall av sjukdomen.

HSV typ 2 orsakar som regel meningit, ofta med långdraget förlopp. Meningiten kan vara ett led i primär eller recidiverande herpes typ 2-infektion. Genitala blåsor samtidigt eller omedelbart före meningiten ses endast hos en del patienter. Recidiverande HSV typ 2-meningit förekommer.

Neonatal herpes simplex-infektion: Herpes simplex virus typ 1 och 2 kan förorsaka livshotande infektioner under neonatalperioden. Troligen är transplacentär smittöverföring av HSV ovanlig, och neuronala skador av dessa neurotropa virus sällsynt förekommande under fosterlivet. HSV (i synnerhet HSV-2) överförs istället huvudsakligen perinatalt genom barnets kontakt med infekterade slemhinnor under passagen genom förlossningskanalen. En primär HSV-infektion hos mamman under sista trimestern är förenad med betydligt större risk för överföring av virus till barnet än reaktiverad infektion. Barriärskadande ingrepp som t.ex. övervakning med skalpelektrod eller anläggande av sugklocka medför ökad risk. Överföring av HSV till barnet har även beskrivits vid amning och vid primärinfektion med orala lesioner hos mamman. Även andra familjemedlemmar kan smitta barnet om det saknar maternella antikroppar.

Den neonatala HSV-infektionen förekommer i tre former: disseminerad infektion, encefalit, samt kutan manifestation. De två förstnämnda kan orsakas av båda serotyperna, medan den kutana formen, som är förenad med god prognos, nästan enbart ses vid HSV-1 infektion.

Vid smitta efter primär HSV-infektion hos modern insjuknar barnet inom 10-12 dagar efter partus. Vid recidivinfektion kan inkubationstiden förlängas, till maximalt 6 veckor. Vid den disseminerade formen dominerar generella symtom som feber, irritabilitet eller slöhet, cyanos och apneattacker samt hepatosplenomegali. Vid encefalit dominerar kramper och opistotonus, slappa eller spastiska pareser, samt olika grader av medvetandesänkning ned till koma. Blåsor ses endast hos hälften av barnen. Generellt har utfallet vid neonatal HSV framför allt typ 1-infektion förbättrats tack vare antiviral behandling med aciclovir. Tidigt insatt terapi är härvidlag av avgörande betydelse, varför en snabb och tillförlitlig diagnostik är nödvändig. Beroende på HSV-serotyp är dock prognosen vid ren CNS-infektion fortfarande dålig även efter behandling. Få barn överlever utan neurologiska sekvele efter HSV-2-orsakad encefalit. Långtidsbehandling med aciclovir har prövats vid neonatal HSV-2-infektion med gott resultat i enstaka fall, men kontrollerade studier saknas. Inte minst med tanke på framtida terapiutvärdering är det av vikt att diagnostiken av neonatal HSV-infektion inkluderar serotypning av virus.

Epidemiologi

Meningoencefalit orsakad av herpes simplex drabbar ungefär 100 personer årligen i vårt land, vilket innebär att herpes simplex är den tredje vanligaste orsaken till viral meningoencefalit efter TBE och enterovirus. [1]

Se också *CNS-infektioner-epidemiologi[2]

Prevention

Vaccin finns inte tillgängligt.

Provtagning

Referensmetodik för herpesencefalit är HSV 1/2 DNA-bestämning med PCR-teknik. I likvor hos den immunkompetenta görs PCR i kombination med analys av intratekal antikroppsproduktion.

• För provtagning vid misstanke om herpesencefaliti se artikel CNS-infektioner-provtagning och transport
• För provtagning av genital herpes simplex se artikel Genital herpes simplex-provtagning

Laboratoridiagnostik

Allmänt om CNS-diagnostik

• CNS-infektioner-primär diagnostik,
• Klinisk kemisk diagnostik vid misstänkt CNS-infektion,
• CNS-infektioner-metoder för evaluering av specifikt immunsvar

Referensmetodik HSV

Nukleinsyrapåvisning

Extraktion av DNA är i de flesta likvorprov obehövlig; känsligheten för HSV-diagnos med endast frys-tining eller kort kokning av provet är dokumenterat mycket hög. Kontroll av ev hämmande faktorer i likvorprov bör utföras, åtminstone vid negativt resultat. Vid hämning eller om högre känslighet eftersträvas analyseras provet efter extraktion av DNA från en större provmängd. Typbestämning utförs med PCR (se Nukleinsyrabaserad metod för påvisning av Herpes simplexvirus-bilaga8).

Herpesencefalit hos immnunkompetent individ över 1/2-1 års ålder: PCR har visats ha hög specificitet och sensitivitet. Positivt HSV DNA-fynd i likvor vid encefalit ger diagnos under första sjukdomsveckan från >90 % av patienterna. Undantag utgör prov taget under de allra första dagarna efter insjuknandet. Sådana kan vara falskt negativa. Vid kvarstående klinisk misstanke bör nytt prov tas efter några dagar. Andelen positiva fynd minskar med tiden, men hos enstaka individer har herpes-DNA hittats upp till 28 dagar efter insjuknandet. Antiviral terapi hindrar som regel ej herpes utsvämning i likvor.

Herpesencefalit hos immunsupprimerad: PCR har hög sensitivitet. Specificiteten i samband med encefalitsymtom är något okiar eftersom flera agens ofta återfinns samtidigt. Viss försiktighet vid bedömning av etiologisk betydelse rekommenderas, liksom sammanvägning med andra undersökningsdata. Verifikation med serologiska metoder är vanligen ej möjlig.

Neonatal herpes: Fynd av HSV DNA i likvor görs vid allmän eller generaliserad infektion inom första veckan hos ca 85% av barnen. Likvorprov tagna under de allra första dagarna kan vara falskt negativa och bör följas upp med förnyade prov. Herpes-DNA finns också i likvor vid infektioner skenbart begränsade till hud-mun-ögon i 25%. Barn med DNA i likvor löper hög risk att få CNS-skador senare. Innan antiviral terapi avslutas bör förnyad likvoranalys av HSV DNA utföras, eftersom HSV-DNA har rapporterats efter tre veckors antiviral terapi. Fyndet korrelerar till allvarlig CNS-prognos för barnet. Bestämning av HSV-typ bör utföras (prognosen skiljer för de bägge typerna, se CNS-infektioner kongenitalt.

Herpesmeningit: PCR för herpes typ 2 DNA är endast utvärderad i mindre material, men DNA påvisas i majoriteten av akutprov tagna under första sjukdomsveckan. Positivt fynd har gjorts upp till 14 dagar efter insjuknande i primär HSV-2-meningit. Vid recidiverande meningit är erfarenheten av PCR begränsad. Låga koncentrationer HSV-2 DNA hittas men endast under de första dagarna efter insjuknande.

Serologi

Intratekal antikroppsproduktion kan påvisas genom parallell titrering av samtidigt tagna likvor/serumprov med indirekt ELISA eller RIA-teknik. Immunfluorescensteknik används vid primärinfektioner för analys av IgM-svar i serum och likvor.

Herpesencefalit: Intratekal produktion av herpes simplexspecifika antikroppar av olika immunglobulinklasser påvisas i stigande frekvens under de två, tre första veckorna, och kvarstår under observationstider upp till 18 år. Känslighet och specificitet är mycket höga (definierad med DNA-analyser som referensmetod). Antiviral terapi hindrar som regel ej antikroppssvar. Enstaka undantag har iakttagits när terapi satts in nästan omedelbart efter akut CNS-insjuknande.

Övriga diagnostiska metoder

Virusisolering

Virusodling utförs i cellkulturer med celler - t ex GMK-AH1 - kontinuerligt prövade för hög känslighet. Typning och vidare karakärisering av virusstammar är möjlig.

Herpesencefalit: Virusodling från hjärnbiopsi har hög känslighet förutsatt att biopsin tagits från förändrat område. Biopsi är indicerad vid återfall och kan övervägas vid svår oklar encefalit. I ryggmärgslikvor återfinns sällan isolerbart virus vid HSE utom hos vissa nyfödda. Virusisolering avseende andra agens har viktigt differentialdiagnostiskt värde.

Herpesmeningit: Odling från likvor har hög specificitet och virus kan påvisas under akut skede. Känsligheten är lägre än för herpes DNA-analys.

Genitala sår-blåsor: Odling har mycket hög känslighet på material från blåsbottenlinnehåll och sårsekret. Prov (rikligt med sekret och blås-sår bottenceller) bör tas från färskast möjliga förändringar före krustastadiet. Transportsubstrat är viktigt.

Neonatal herpes: Analys av blåsmaterial hos barn (och mor) under akut stadium samt vid ev hudrecidiv i efterförloppet har mycket hög känslighet.

Antigenpåvisning

Direktdiagnostik med immunfluorescens kan utföras inom någon timme på laboratoriet. Metoden användes tidigare på hjärnbiopsimaterial som snabbdiagnostik av herpesencefalit. Den är mycket användbar för diagnos av neonatal herpes eller herpesmeningit om blåsor föreligger. Metodens känslighet är starkt avhängig av provtagningen och den har hög känslighet i representativt cellmaterial från blåsa-sårbotten från färska sår-blåsor fram till krustabeläggning. (Provtagningsanvisningar se Genital herpes simplex-infektion) Vid viktiga frågeställningar bör prov för virusodling alltid tas samtidigt med prov för antigenpåvisning! Antigenpåvisning med ELISA-teknik har lägre känslighet än virus- odling vid blås-sår-förändringar. Antigenpåvisning i likvor vid herpesencefalit och meningit har otillräcklig känslighet.

Nukleinsyrapåvisning

Herpes DNA-påvisning från annat material än likvor är ej systematiskt utvärderad, men HSV-DNA-analys av serum respektive buffy coatplasma är sannolikt av kompletterande värde vid fall av encefalit och meningit orsakade av primär herpes simplexinfektion och vid neonatal herpes simplex. EDTA-blod för PCR bör ingå i utredningen av starkt misstänkt neonatal herpes simpiex och är samtidigt användbart för diagnostik av andra kongenitaia-neonatala infektioner (jfr CMV). Herpes DNA-analys i övriga material kan utföras vid speciella frågeställningar. Möjligheten av positiva bifynd måste dock beaktas pga den extremt höga känsligheten.

Serologi

Vid misstanke på herpesencefalit/meningit bör uppföljning med serologisk analys av likvor/serum i akut- och konvalescentstadium alltid eftersträvas. Vid neonatal herpes simplex görs även serologisk analys av prov från barn och mor (om tillgängligt även prov taget under tidig graviditet) samt uppföljning av barnet till 18 månaders ålder (se nedan). Serologisk uppföljning utgör en samtidig kvalitetskontroll av herpes-DNA-analyserna. Indirekt ELISA- och RIA-teknik, Western blot, immunfixering kan användas för att mäta antikroppsaktivitet mot typgemensamma eller typspecifika antigen av olika antikroppsklasser. Western blot och sannolikt typspecifika peptider och rekombinant proteiner kan användas för differentiering av antikroppsvar mot HSV-1 respektive HSV-2. Ett mycket stort antal kommersiella och in-housemetoder finns tillgängliga men det finns ingen accepterad referensmetodik. Antikroppsanalyserna har mycket hög sensitivitet och specificitet, undantagandes viss korsreaktivitet mellan HSV och VaricellaZoster. Vid herpesencefalit hos immunsupprimerad uteblir intratekalt immunsvar oftast.

Bedömning av serologiska fynd vid herpesmeningit: Serokonversion eller antikroppsstegring av såväl typgemensam som typ 2-specifik aktivitet ses vanligen. Hög stationär antikroppskoncentration utesluter ej herpesmeningit! Intratekal antikroppsproduktion förekommer - speciellt herpes-specifik IgM men uteblir ofta vid okomplicerad herpesmeningit. Fynd vid recidiverande HSV-2-meningit har utvärderats endast i begränsad omfattning. Intratekal antikroppsproduktion kan hos vissa patienter påvisas med Western blot resp. ELISA-teknik.

Bedömning av serologiska fynd vid neonatal herpes: Snabb sannolikhetsdiagnos vid barnets insjuknande kan i de flesta fall erhållas genom jämförande analys av antikroppsprofil i serum mot herpes typgemensamma och specifika antigen hos mor och barn, speciellt om serum taget från modern under graviditeten finns för analys. Hos modern ses i de flesta fall serokonverSion (primär infektion) eller antikroppsstegring av typgemensam-typspecifik aktivitet. Eftersom aktivering av moderns herpesinfektion ligger kring tidpunkten för partus sker antikroppsstegringen först efter barnets födelse, och barnet har de lägre IgG-titrar som fanns hos modern vid partus. Barnet visar antikroppssvar av klass IgM/IgA mot herpes simplex, som kan påvisas i serum och/eller likvor taget upp till 1-3 månader efter insjuknandet, liksom persisterande antikroppsaktivitet vid uppföljning till 18 månaders ålder. Vid antiviral långtidsbehandling kan antikroppssvaret försvagas eller undertryckas.

Behandling och antimikrobiell resistens

Aciklovir, adenine-arabinoside (nukleosidanaloger) och fosfonomyrsyra är effektiva mot herpes simplex. Såväl aciklovir som vidarabine har i multicenterstudier visats vara framgångsrik behandling mot HSV-encefalit och neonatal herpes. Vidarabine är svårt att administrera och ger risk för biverkningar, och används som regel inte idag. Resistensutveckling mot antivirala medel ses främst hos immunsupprimerade. Resistensbestämning kan vara indicerad på virusstammar från sådana patienter, och utförs vid Folkhälsomyndigheten.

Svarsrutiner

Herpes simplex-virus påvisat/ej påvisat. Herpesmeningit/encefalit orsakad av herpes simplex är anmälningspliktig.

Laboratorierapportering

Meningoencefalit orsakad av HSV är anmälningspliktig, se falldefinitionen Virala meningoencefaliter.

Referensfunktioner

Enligt virologisk R-lista

REFERENSER

• Aurelius E, Forsgren M, Skoog E, Sköldenberg B. Serodiagnosis of herpes simplex encephalitis by antibody capture enzyme-linked immunosorbent assay. Serodiagn Immunother lnfect Dis 1989;3:249-258.

• Aurelius E, Johansson B, Sköldenberg B, Forsgren M. Encephalitis in immunocompetent patients due to herpes simplex virus type 1 or 2 as detennined by PCR or type-specific antibody assays of cerebrospinal fluid. J Med Virol 1993;39:179-186.

• Aurelius E. Herpes simplex encephalitis, early diagnosis and immune activation in the acute stage and during long-term follow-up. Akademisk avhandling. Karolinska institutet, 1992.

• Bergström T, Vahine A, Alestig K, Berglund P, Forsgren M, Lycke E. Primary and recurrent herpes simplex virus type 2 induced meningitis. J Infect Dis 1990;162:322-330.

• Cinque P, Cleator GM, Weber T, Monteyne P, Sindic CJ. The role of laboratory investigation in the diagnosis and management of patients with suspected herpes encephalitis. A consensus report. J Neurology Neurosurgery and Psychiatry 1 996;61:339-345.

• Cinque P, Vago L, Dahl H, Brytting M, Terreni MR, Fornara C, Racca S, Castagna A, D’Arminio Monforte A, Wahren B, Lazzarin A, Linde A. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of the central nervous system in HIV-infected patients. AIDS 1996;10:951-958.

• Forsgren M, Sköldenberg B, Jeansson S et al. Serodiagnosis of herpes encephalitis by indirect enzyme-linked immunosorbent assay, experience from a Swedish antiviral trial. Serodiagn Immunother Infect Dis 1989;3:259-271.

• Juto P, Settergren B. Specific serum IgA, IgG and IgM antiody determination by a modified indirect ELISA-technique in primary and recurrent herpes simplex virus infection. J Virol Methods 1988;20:45-56.

• Lakeman FD, Whitley RJ and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. J Infect Dis 1995;171:857-863.

• Linde A, Klapper PE, Monteyne P, Echevarria JM, Cinque P, Rozenberg F, Vestergaard BF, Ciardi M, Lebon P, Cleator GM. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. J Clin Diagn Virol Submitted 1997.